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老實說，你是否也曾在社群媒體搜尋童年友伴，只想偷看他們長大變老的模樣？

我有個同事──名字我就不說了──就這麼做過。他最近分享了一張老同學的照片，「你相信我們同年紀嗎？」他帶著幾分得意的語氣問。我有個親戚也以此為樂。看到從小就認識的朋友的照片，她會說：「哇，她看起來好老。」顯然，歲月對某些人比較留情。

但撇開皺紋與白頭髮不看，要真正判斷一個人的老化狀況是好是壞，並不容易。有些人年輕時就罹患年齡相關疾病，或是出現其他與老化相關的生理變化（例如膽固醇過高與發炎標記等），可能被認定「生理年齡」比同齡族群更大。再看看80歲的高齡長者，有的人虛弱無力，有的人照樣生龍活虎。

在梅約診所（Mayo Clinic）研究老化現象的錢卓（Tamir Chandra）指出，長久以來，醫師為了判斷病患有無體力承受某些治療，往往會借重功能性測試，例如測量病患的力道或步行距離，甚至乾脆憑肉眼猜測。

但過去10年，科學家陸續發現新的測量方法，得以觀察人體表面看不到的老化過程，研究成果正在改變我們對老化的理解。

所謂的「老化時鐘」（Aging Clock），是一種能夠測量人體器官磨損情形的全新科學工具，讓我們更深入瞭解自己的壽命與健康，一瞥自己的生理年齡。相較於實際年齡只是代表我們過了幾次生日，生理年齡有更深一層的意義，不僅能測量歲月對身體的影響，還可以看出還剩下多少壽命。我們雖然無法改變實際歲數，卻可能有辦法影響自己的生理年齡。

使用老化時鐘的人不只有科學家，推廣長壽技術的網紅如強森（Bryan Johnson），也常以此宣稱自己愈活愈年輕。他4月時曾在社群平台X上發文：「我的端粒顯示我只有10歲。」名媛網紅卡黛珊（Kardashian）家族也測試過，排名老三的克蘿伊（Khloé）在電視節目中得知，自己的生理年齡比實際年齡年輕12歲。甚至連我家附近的健康食品店都提供生物年齡檢測，也有業者更進一步利用老化時鐘，販售未經證實有效的「抗老化」補充品。

這門被一些專家暱稱為「時鐘世界」（Clock World）的科學還很新，多數專家都認為老化時鐘無法明確透露一個人的生理年齡。
然而，相關研究逐漸讓人看到，老化時鐘還可以有更多貢獻，不只是拿來社群媒體炫耀、當作騙人的銷售花招，也絕不只是吸睛的年齡數字。事實上，老化時鐘正在協助科學家解開生物學的一大奧秘：我們為什麼會老化？如何老化？老化從何時開始？老化究竟又代表什麼？

最終、也是最關鍵的一點是，老化時鐘不久後或許能告訴我們，老化過程能不能逆轉。

啟動時鐘

人體基因的運作並非一成不變。稱為甲基（Methyl Group）的分子會附著在 DNA 上，控制基因製造蛋白質的方式，這個過程稱為甲基化（Methylation），可能發生在基因組的數百萬個位點。這些所謂的表觀遺傳標記（Epigenetic Marker），能夠控制基因開關或增減蛋白質產量。它們並非DNA的一部分，卻牽動DNA的運作。

2011年，加州大學洛杉磯分校（UCLA）生物統計學家霍瓦（Steve Horvath）參與一項研究工作，企圖找出性傾向與這些表觀遺傳標記之間的關聯。他本身是直男，而同樣志願參與實驗的雙胞胎弟弟是同志。

這項研究最終未能找出DNA甲基化與性傾向有明確關聯，但霍瓦檢視資料時，卻注意到另一個趨勢：基因組約有88個位點顯示甲基化與年齡存在高度關聯。他說他當下差點從椅子摔下來。

這些受影響的基因當中，許多原本已經跟年齡相關的腦部與心血管疾病有關，但甲基化為何可能與這些疾病有關聯，當時仍不明朗。

2013年，霍瓦從8,000個組織與細胞樣本蒐集甲基化的資料，建立了他稱為「霍瓦時鐘」（Horvath Clock）的數學模型，能夠根據基因組中353個位點的DNA甲基化，估算出年齡。只要一個組織樣本，它就能檢測出一個人的年齡，誤差在2.9歲以內。

這個時鐘改變了一切。相關研究於2013年正式發表，象徵了「時鐘世界」的誕生。對有些人而言，後續發展潛力幾乎無窮無盡。如果模型能夠計算出老化的平均值，就有可能推算出某個人的老化程度是高於、還是低於一般。它可能翻轉醫學，加速抗老化藥物的研發，也可能讓我們瞭解老化的本質，又為何會老化。

英國伯明罕大學（University of Birmingham）的老化研究學者馬嘉里斯（João Pedro de Magalhães）說：「坦白說，這個研究領域很少有成功案例」，但這個表觀遺傳時鐘是例外。

一直過了幾年，才有愈來愈多老化研究學者聽說這個時鐘，把它納入研究，甚至研發出自己的版本。霍瓦因此成為小有名氣的人物。他說，後來參加學術會議時，開始會有科學家找他合照自拍。有些研究人員甚至還製作T恤，上頭印著他2013年那篇論文的首頁。

後來陸續問世的其他老化時鐘，也各有特色，例如PhenoAge時鐘不僅有甲基化數據，還納入血球計數與發炎指標等健康資訊，而Dunedin老化步調時鐘（Dunedin Pace of Aging clock）則判斷一個人的老化速度是快是慢，而不看具體年齡。許多時鐘都以測量甲基化為主，但也有一些檢視其他變數，例如血液中的蛋白質，或附著於這些蛋白質上的特定碳水化合物分子。

在倫敦國王學院（King,s College London）研究老化，亦是老化生物標記聯盟（Biomarkers of Aging Consortium）成員的賀佐格（Chiara Herzog）說，發展至今，老化時鐘已經有好幾百種、甚至幾千種。每個人都有自己偏好的版本。霍瓦愛用自己研發的死神時鐘（GrimAge Clock），能夠預測距離死亡的時間。

這個時鐘的訓練素材來自於數十年的受測者數據，許多人在受測期間已經離世。霍瓦強調，他不會拿這個告訴他人何時會老死，因為這樣不符合道德規範，但這項工具可以用來推估生理年齡，從中暗示一個人還剩多少預期壽命。以一個50歲的成年人為例，如果他的死亡時鐘是60歲，表示他可能比平均同齡者更接近生命終點。

死神時鐘並不完美。它雖然根據一個人的健康軌跡準確預測餘命時間，但沒有一種老化時鐘能預測這個人是否會開始抽菸或離婚（兩者通常會加速老化），又是否會突然養成跑步習慣（通常會減緩老化）。霍瓦接受本刊訪問時說：「人是複雜的動物，所以誤差範圍非常大。」

整體而言，這些時鐘預測健康與壽命的效果相當不錯，能夠預估得出，一個人如果活到105歲以上，生理年齡普遍低於實際年齡。這點不難理解，畢竟很少人能夠活到這個歲數。表觀遺傳年齡較高，可能跟認知功能退化與阿茲海默症徵兆有關，反觀表觀遺傳年齡較低，可能代表身心狀態較佳。

黑盒子時鐘

然而，準確性是每個老化時鐘都有的挑戰。設計是問題之一，多數時鐘在訓練時旨在找出年齡與甲基化的關聯，最厲害的版本能夠估計一個人生理狀態偏離均值的程度。Shift Bioscience公司的機器學習團隊主管卡米洛（Lucas Paulo de Lima Camillo），曾經開發出一款能將年齡預測誤差縮小至2.55歲的時鐘，榮獲老化生物標記聯盟的1萬美元獎金。他說，實際年齡的預測準確度高低，目前仍是評斷老化時鐘的標準，「但這樣有個矛盾之處。」卡米洛說。如果有個時鐘可以精準預測實際年齡，它能提供的資訊僅止於此，對於生理年齡可能沒有太多著墨。

沒有人需要老化時鐘來告訴自己過了幾次生日。卡米洛說他注意到一點，時鐘愈接近「完美」預測年齡，預測壽命的準確性反而降低。

這點也帶出另一個核心問題，研究與使用老化時鐘的科學家都必須問：這些時鐘究竟在測量什麼？這個問題很難回答，畢竟相關研究人員對基礎問題已經沒有共識，例如老化的定義是什麼、為何會發生、又如何發生，都有待許多專家們討論。

但是大家都能同意，老化是一門極為複雜的學問。錢卓說，老化時鐘建立在甲基化的基礎上，雖然可以反映這種化學標記在不同個體的差異，但充其量只是讓人大概知道「表觀遺傳年齡」。他指出，可能還有許多其他生物標記能夠透露老化的不同面向，「沒有一種時鐘可以測量全部環節。」
為何有些甲基會隨年齡增長而出現或消失，我們也不知道。這些變化會造成損害嗎？還是損害過程的副產物？以90歲的長者為例，他的表觀遺傳模式是退化跡象，還是他的長壽關鍵？

更棘手的是，明明是同一個基因組的不同區段，用兩個不同的老化時鐘來測量，可能得出相近的結果。沒有人知道原因，也不知道聚焦測量哪些區段最好。

「這些生物標記有一種黑盒子特質。」波士頓布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）的波加尼克（Jesse Poganik）說：「其中有些可能有因果關係，有些或許是適應反應……有些可能完全中性。」中性代表「沒有理由不發生」或是「隨機就發生了」。

就目前所知，沒有一種時鐘能精準預測一個人的生理年齡。同一個生物樣本拿給5種不同時鐘檢測，可能得出5個差距懸殊的結果。

即使是同一個時鐘，如果重複測試同一個樣本，結果也可能不一樣。「這些時鐘還無法做到個人化預測。」賀佐格說：「我們不知道檢測結果對個人有什麼意義，或是否這個人罹患疾病的機率高低。」

正因為如此，許多老化研究專家就算定期在研究中使用老化時鐘，也沒有測量過自己的表觀遺傳年齡。「假設我做了檢測，結果顯示我的生理年齡比實際年齡大5歲，那又怎樣？」馬嘉里斯聳聳肩說：「我看不出這有什麼意義。」

既然結果並不明確，有人可能會覺得老化時鐘的臨床用途不大，但還是有不少診所提供相關服務。有些長壽醫學診所比較謹慎，會定期以不同的老化時鐘進行病患檢測，記下數據結果並長期追蹤。也有業者直接把生理年齡預估當作長壽療程的一部分。

另外有一群人利用老化時鐘來推銷保健補充品。儘管目前沒有任何藥物或補充品證實能夠延年益壽，但健康產業的監管相對寬鬆，因此紛紛推出五花八門的「療法」，包括乳液、草藥膠囊、幹細胞注射等。

有些產業人士甚至出席老化研究會議。我曾在一場活動看到有家公司的執行長上台宣稱，他靠著自家的營養補充品，把生理年齡逆轉了18年。龐塞德里昂健康公司（Ponce de Leon Health）執行長威登（Tom Weldon）說，他的白頭髮漸漸變成棕色。根據他的說法，他的生理年齡逆轉之快，已經達到「長壽逃逸速度」（Longevity Escape Velocity）。

不過，如果以為買他的產品就能返老還童，恐怕要失望了。這家公司尚未針對這款稱為「Rejuvant」的補充品進行隨機對照試驗，它的抗老化功效還有待驗證。威登說，相關試驗可能需要數年時間，成本高達數百萬美元，「產品售價必須提高4倍以上」。該公司目前在老鼠身上測試過活性成分，並在人體進行過一項臨時試驗。

在一般情況下，霍瓦說，他每次看到有人利用老化時鐘來販售產品「大撈一筆」，「心裡都不是很舒服」。不過他覺得，這些人絕大部分都真心相信老化時鐘和自家產品。「人真的會相信自己的胡說八道。」他說：「他們很熱衷自己的發現，最後掉進相信自己偏見的陷阱。」

老化時鐘的準確度足以應用在學術研究，但不適合個人化預測。馬嘉里斯說，即使有個時鐘顯示一個人的生理年齡比實際年齡年輕5歲，也不代表他就能多活5年。「長期以來，老化研究領域成了民俗療法與炒作的溫床，在所難免。」他說 。威登則表示，Rejuvant是唯一具「臨床實質意義」的補充品。

無論如何，馬嘉里斯補充說，有話題總比沒人討論好。

問題也就出在這裡。看到老化時鐘流行起來、又被業界如何應用，多數長壽研究領域的專家五味雜陳。大家都能認同，這些工具尚未成熟，不適合推廣到消費端，但也樂見它們受到關注，畢竟長壽研究的花費高昂。隨著資金積極湧入、生技公司大量成立，老化研究學者期待會帶動相關創新與進展。

他們不希望老化時鐘被商業炒作污名化了，因為網紅與補充品業者利用「生理年齡」博取聲量時，科學家正透過老化時鐘取得重大發現，進而改變我們對老化的想法。

回春術

兩隻小老鼠並排躺著，因為麻醉而沒有意識，懷特（Jim White）在一旁準備手術刀。兩隻老鼠屬於同一種類，但外型截然不同，一隻只有3個月大，毛色烏黑、濃密有光澤，反觀另一隻20個月大，看起來有些疲態，毛色灰白斑駁，鬍鬚短短的，看上去有點虛弱。

但這兩隻老鼠即將難分難捨。在同事的協助下，懷特先沿著老鼠身體側面切開，延伸到同一側的前肢與後肢上方，再小心把牠們的黏膜、筋膜與皮膚縫合在一起。

經過約莫一小時的手術後，老鼠從麻醉中醒來，起初還昏昏沉沉的，想擺脫彼此，但幾天後似乎接受身體連在一起的事實。不久之後，牠們的循環系統會互相融合，也會開始共享血液。

在杜克大學研究老化現象的懷特，已有多年的老鼠縫合經驗，這項奇怪的手術稱為「異齡連體伴生」（Heterochronic Parabiosis），他已經操作超過上百次。他觀察到一個耐人尋味的現象：年齡較大的老鼠似乎從中受惠，變得更年輕了。

異齡連體伴生的實驗已經有數十年的歷史，但懷特指出，科學家通常只讓老鼠維持連體狀態幾週時間。他這次與同事將老鼠縫合在一起長達3個月，相當於人類的10年。研究團隊接著小心將兩隻老鼠分開，評估各自狀況。「你會以為牠們會想馬上分開。」懷特說：「但把牠們拆開後……牠們反而跟著彼此跑來跑去。」

這項實驗最引人注目的結果是，跟年輕老鼠共生過的年長老鼠，最後比同齡老鼠活得更久。「牠們的壽命大約多了一成，但很多身體機能都還在。」懷特說，這些老鼠更活躍，體力也維持更久。

包括波加尼克在內，懷特的同事拿老化時鐘檢測這些老鼠後，發現牠們的表觀遺傳年齡比預期更低。「年輕的血液循環減緩了老鼠的老化過程。」懷特說。這個效應似乎也能持續，至少維持了一陣子。「年輕狀態維持的時間比我們預期的更久。」他說。

年輕老鼠的情況完全相反，不管是與年老老鼠共生期間，還是分開後不久，生理狀態都比較老。但懷特說，這個影響似乎為期不久，「年輕老鼠後來又恢復年輕狀態。」

對懷特而言，這個現象顯示「年輕狀態」可能在某種程度是基因編碼，或許早已寫入我們的DNA。果真如此，我們或許有辦法不必經歷生理老化的過程。

這個觀點直指老化研究的熱議焦點：究竟什麼是老化？為什麼會老化？有人認為老化單純是長年累積損傷的結果；也有人認為老化過程是人體的一種基因編碼，我們註定會衰退，就跟會長出四肢、形成大腦、經歷青春期與更年期一樣。有人則認為，有些編碼雖然在人類早期發育扮演重要角色，但到生命後期反而變得有害。有些科學家對上述觀點都表示認同。

懷特的理論是：所謂變老，只是「失去了年輕」。如果真是如此，那就有一線希望：只要能找出年輕是如何流失的，或許就能找回來，方法可能是透過重啟年輕的編碼。」

狗與海豚

霍瓦所開發的同名時鐘，是從全身各處組織採取DNA樣本後，測量甲基化建立而成。這個時鐘似乎能反映各組織的老化歷程，因此霍瓦稱它是「全組織時鐘」。考量一般認為人體器官的衰老速度各異，用一個時鐘就能測量多個器官的老化程度，實在難能可貴。

但霍瓦的野心更大，他希望打造一個更通用的全物種時鐘，測量所有哺乳類動物的老化程度。2017年，他展開一場電子郵件行動，邀請全球數百位科學家分享手邊各種動物的組織樣本，連動物園也在聯絡名單內。

「我這才發現，大家一直都有蒐集動物組織的習慣。」他說：「冷凍庫裡全是樣本。」科學家如果願意合作，會將冷凍組織或DNA樣本寄到霍瓦位於加州的實驗室，讓他用於訓練新模型。

霍瓦說他原本只計畫分析30種動物，最後卻收到來自200位科學家的約1萬5,000份樣本，涵蓋348個物種，從狗到海豚都有。問題是，單一個時鐘真的能預測所有物種的年齡嗎？

「我真心覺得計畫會失敗。」霍瓦說：「但是我錯得離譜。」他與研究同事打造出一個時鐘，能夠分析基因組上共3萬6,000個位點的甲基化，研究成果於2023年發表，顯示全哺乳類時鐘可以估算任何一種哺乳動物的實際年齡，甚至是最長壽命。霍瓦補充指出，這項資料集全面開放下載：「我希望大家能分析這些數據，找到延長健康壽命的祕訣。」

這個全哺乳類時鐘顯示，老化具有共通性，所有哺乳類不只都以類似的方式老化，背後還可能存在一組類似的基因或表觀遺傳因素。

在英國愛丁堡大學（University of Edinburgh）專攻老化研究的表觀遺傳學家歐洛娃（Nelly Olova）指出，哺乳類之間的比較結果，也支持另一個關鍵發現：甲基化變化愈緩慢，壽命就愈長。「DNA甲基化會隨著年齡逐漸流失。」她說：「基因指令還在，只是變得有點凌亂。」以不同哺乳動物為對象的研究顯示，細胞能承受的變化有限，過多就會停止運作。

「細胞只能忍受有限度的變化量。」她說：「一旦基因指令太混亂、雜訊太多……就無法維持生命。」

歐洛娃近來研究老化時鐘從哪一刻開始啟動，也就是老化真正開始的時間點。研究人員以志願者的數據訓練時鐘，將DNA甲基化的模式與實際年齡比對。訓練完成的時鐘通常用於估算成年人的生物年齡，但也能應用於兒童、甚至是嬰兒的樣本。這些時鐘也能用來推算胚胎細胞的生理年齡。

歐洛娃在研究中使用成人皮膚細胞，搭配曾在2000年代獲得諾貝爾獎肯定的研究技術，進行「重新編碼」，回到類似胚胎中多能幹細胞（Pluripotent Stem Cell）的狀態。歐洛娃與研究團隊採用「部分重新編碼」的方式，將細胞推回接近那個狀態，發現愈接近完全重新編碼，細胞就愈「年輕」。

她說，細胞重新編碼為幹細胞後大約第20天，時鐘測定細胞的生理年齡回到了零。「感覺有點不真實。」她說：「多能幹細胞的讀數是負0.5，比零還低一點。」

哈佛大學的知名老化研究學者葛拉迪雪（Vadim Gladyshev）隨後提出，相同的負老化現象可能也存在於胚胎。畢竟，胚胎在早期形成階段會發生某種形式的重生，也就是老化的卵子與老化的精子結合，形成一個全新細胞，一切重新開始。

葛拉迪雪將這個時刻稱為「零點」（Ground zero），他推測這一階段出現在「胚胎中期狀態」，也就是老化正式啟動的時間點，同時亦是「有機體生命」的開始。「這與生命何時開始的哲學討論不謀而合，很有意思。」歐洛娃說。

有些人主張，生命從精卵結合時就已經展開；也有人認為，胚胎細胞開始形成某種形式的整合結構才算。歐洛娃說，零點即是體型呈現（Body Plan）確立、細胞開始照這個結構分化的關鍵時刻。「在這之前，只是一團細胞而已。」


波加尼克說，這不表示生命在胚胎階段開始，而是代表老化可能從這時候展開，或許是「跨世代清除損傷」後的結果。

這項研究仍處於初期階段，科學界離定論還有一段長路，但如果能知道開始老化的時刻，或許有助於倒轉時鐘。如果科學家能找出細胞的理想生理年齡，就可能找到方法讓老化細胞恢復到那個狀態。一旦細胞達到特定生理年齡，也可能有辦法延緩老化速度。

「我們或許有機會能夠預先鎖定老化現象，不必等到滿頭白頭髮。」波加尼克說：「這表示介入有介入的最佳時機，遠早於現行老年醫學的做法。」

當年輕遇上年老

懷特剛開始縫合老鼠時，常會坐在旁邊觀察好幾個小時。「我心想牠們真是自在！身體連在一起卻毫不在乎！」他說。他後來摸索出幾個技巧，例如他習慣選用母鼠，因為公鼠常常吵架互咬，反觀母鼠相處融洽多了。

共生關係似乎影響了老鼠的生理年齡，時間雖然短暫，但讓我們透過老化時鐘瞭解到一點：生理年齡具有一定的可塑性。比方說，懷特與研究同仁還發現，壓力會導致生理年齡增加，但一旦壓力解除，老化效應又會逆轉。懷孕與感染新冠病毒也有相似的可逆效應。

波加尼克想知道，這項發現能否應用於人體器官移植。或許有辦法在移植前測量器官的生理年齡，或是先讓器官年輕化再進行手術。

然而，根據老化時鐘的最新數據，現實恐怕沒這麼簡單。波加尼克與研究同事利用甲基化時鐘，測量受贈者新移植心臟的生理年齡。

結果顯示，年輕心臟雖然在年長人體能正常運作，但心臟的生理年齡最終會趕上受贈者本身。波加尼克說，年長心臟植入年輕人體內，也有同樣效果，「經過幾個月後，移植組織的生理年齡可能會與生物體趨於一致。」他尚未發表這些研究結果。

倘若如此，年輕器官的效益可能只是短暫現象。這也表示，如果科學家想找到讓器官回春的方法，恐怕要把焦點轉向全身性再生，例如鎖定能夠重新補充血液的幹細胞，將這些細胞重新編碼到年輕狀態，更接近「零點」，或許才是可行之道。

全身回春的目標雖然還很遙遠，但科學家依然抱持希望，認為在老化時鐘的協助下，他們可能可以找到逆轉人類老化的方法。

「我們有機制能讓表觀遺傳時鐘回到年輕狀態。」懷特說：「這表示我們握有讓時鐘倒轉的能力。」