您的瀏覽器不支援JavaScript語法,但是並不影響您獲取本網站的內容。

工業技術與資訊月刊

字級:
小字級
中字級
大字級

285期2015年07月號

2015-07-30 Published

觀念探索 Trend

打造完美寶寶

撰文/羅格拉多 (Antonio Regalado) 譯/施祖琪

科學家躍躍欲試地改造未來孩子的DNA,他們應該在為時已晚之前踩剎車嗎?

如果有人能找到製造基改寶寶的方法,我猜邱奇(George Church)一定知道是誰。

在他位於哈佛醫學院校園內像迷宮般的實驗室裡,研究人員在大腸桿菌內加入大自然中未曾出現過的新基因碼,在實驗室的另一角,有人發想出利用DNA工程讓長毛象復活的計畫。邱奇說,他的實驗室就如同新科技的創世紀――是人類重造萬物來迎合自己喜好的中心。

我去年六月造訪他的實驗室時,邱奇建議我找博士後科學家楊露寒(音譯)聊聊。楊露寒來自北京,年紀輕輕的,卻已是研發出新DNA編輯技術CRISPR-Cas9的幕後推手之一。她和邱奇更已合作成立一家小型生技公司,從事豬和牛的基因體改造,在動物身上加入有益的基因並汰換有害的。

我抓緊機會問楊露寒:這些技術能用在人類身上嗎?能用來改善人類的基因組嗎?儘管科學界主流觀點是這類型的基因干預和改造手法不安全、不負責任,甚至是不可能的,但楊毫不遲疑地回答:當然可以。事實上,他們在實驗室內已經展開一項計畫來驗證其可行性。她打開筆電,叫出一份名為「生殖細胞編輯(Germline Editing)會議」的簡報檔。

她打開的是改造人類遺傳因子的研究提案。生物學家所謂的生殖細胞(Germ line),其實就是卵子和精子,這兩種細胞結合後才會有胚胎。透過編輯卵子和精子細胞,或胚胎的DNA,科學家或許能夠修正致病的基因,讓修補過的基因被傳遞給後代子孫。楊說,這樣的技術可用於根除囊胞性纖維症(cystic fibrosis)等家族遺傳疾病,或在人體內植入可終生抗感染、抗阿茲海默症,乃至於抗老化的基因。這種劃時代醫學突破在本世紀醫學史上的地位,不亞於上世紀的疫苗。
這是生殖細胞編輯技術的美好願景,但是同樣的技術也可能被用來製造超級人類,或為有錢人精心打造完美無瑕的「精品寶寶」。你想要有金髮碧眼的小孩嗎?或者,想不想製造出能成為未來領袖和科學家的資優生呢?

CRISPR問世不過三年,但它已廣獲生物學家用作DNA改造過程中的搜尋和替換工具,精確到甚至可以只改變DNA的一個字母,以至於很多人期待它能成為治療重症的新基因療法。這個想法的論點是,醫生可直接矯正出錯的基因,如鎌狀紅血球貧血症(sickle-cell anemia)患者血液細胞中的基因。不過,這種基因療法不會影響到生殖細胞,DNA的改變也不會遺傳給後代。

相反地,經過生殖細胞工程(germ-line engineering)改造過的基因變化則可遺傳後世,而這正是此想法引發反彈聲浪的原因。目前為止,道德約束和審慎思維仍然占上風。全球有十幾個國家(不含美國)已明文禁止生殖細胞的遺傳工程改造,而科學界也一致同意這種技術的風險過高;歐盟的人權與生物科技公約也說,竄改基因庫會侵害「人類尊嚴」和人權。

但是,這些論點是在科學家可精確地改變生殖細胞之前提出的,現在,在CRISPR幫助下,這已經成真了。

楊所描述的實驗並不簡單,大致是如此:研究人員希望從紐約一間醫院拿到一位因BRCA1基因變異而罹患卵巢癌的女性的卵巢,他們與哈佛大學專門從事抗老化研究的專家辛克萊(David Sinclair)合作,抽取出不成熟的卵子細胞,並在實驗室內誘使其發育和分裂。接著,楊會把CRISPR技術運用在這些細胞上,矯正BRCA1基因的DNA,從而創造出一個沒有基因錯誤,而不會導致那位女性罹癌的卵子細胞。

其實,在我訪問過楊不久,她就已退出該研究計畫。我不清楚她所描述的實驗究竟是在進行中、已經取消,或已臨近發表階段。辛克萊說,雙方的合作仍在持續,但就像我以前訪問過的幾位生殖細胞工程科學家一樣,辛克萊不再回覆我的信。
無論這個實驗的命運如何,人類生殖細胞工程技術已是快速崛起的研究概念。美國、中國大陸和英國的科學家都前仆後繼投入這個領域。美國麻州更有一家名為OvaScience的生技公司號稱聚集了全球頂尖的生殖醫學專家來從事研究。

這些研究團隊的目標是要證明可打造出體內沒有導致遺傳疾病的基因的兒童。倘若他們可以矯正卵子或精子的DNA,精卵細胞便可透過體外人工受精來生成胚胎,並發育成嬰兒。甚至,CRISPR技術還能直接用於編輯早期發育階段的體外受精胚胎的DNA。MIT Technology Review採訪了幾位專家,他們都說中國大陸已進行此類實驗,且即將發表學術文章來介紹基因改造的胚胎。

種種跡象顯示,生殖細胞工程技術的進展已遠遠超過所有人的想像。全球最大的不孕症治療中心之一Boston IVF的共同創辦人柏格(Merle Berger)說:「這是關係全人類的重大議題。」他預測,修復會引發嚴重遺傳疾病的基因,將引發各界關注,因為「每個人都會想做出完美的下一代」,父母會想要幫小孩挑選眼睛的顏色和智力的高低,「這是我們一直都在討論的事,但以前沒有機會真的這麼做。」

編輯胚胎

用CRISPR技術編輯人類的胚胎有多簡單?專家說,非常簡單。2012年曾參與利用CRISPR編輯基因方法的加州大學柏克萊分校的生物學家杜德納(Jennifer Doudna)表示:「任何科學家,只要具備分子生物學技術和研究(胚胎)能力的人,都能做得到。」

為了了解如何做到這一點,我造訪了麻省理工學院McGovern腦研究中心生物學家馮國平教授。他的實驗室正嘗試透過CRISPR技術,以絨猴打造出人類大腦疾病的精確模型。為了建立這些模型,馮教授將編輯胚胎的DNA,然後把胚胎移植到母絨猴的體內,再由母猴生出小猴。馮教授希望改造的其中一個基因是SHANK3,這個基因會影響神經元的溝通,若基因損毀便會引發自閉症。

馮教授說,在CRISPR技術出現以前,科學家不可能精準地調整靈長類動物的DNA,有了CRISPR後,編輯的過程變得更為直接與精確。CRISPR內含基因-剪輯酶(gene-snipping enzyme)和導引分子,可鎖定DNA字母A、G、C、T的獨特組合,並將這些成分植入細胞,再對基因體進行修剪和編輯。

但CRISPR並非完美無瑕,而且用CRISPR編輯人類胚胎的程序可能也沒有既定的套路。以馮國平編輯絨猴的胚胎基因來說,他們只需在受精卵開始分裂前,在裡面注入化學物質即可。

馮國平說,CRISPR可讓受精卵中某一基因消失或無法作用的有效性是40%,而做特定的基因編輯或調換DNA字母的有效性則只有20%。猴子和人一樣,都有兩套基因,分別來自父母,有時兩套基因都可編輯,有時只有一套可改變,有時則都沒有改變。僅有一半的胚胎可成功分娩,而其中又包含不少同時帶有已改變和未改變的DNA。種種因素加起來,他們得編輯20個胚胎,才能得到一隻具有他們想要的基因的猴子。

把猴子當實驗對象不算太麻煩,因為馮國平的實驗室有自己的小小養殖場,可以給他足夠的絨猴卵來生成胚胎。不過,若把同樣的技術用在人類身上,問題就複雜多了。將CRISPR成分注入人體胚胎在技術上並不難,但其務實性卻大有問題。正因為如此,科學界多半對此類實驗嗤之以鼻,不認為它們是真正的科學。麻省理工學院生物學家傑尼區(Rudolf Jaenisch) 曾在1970年代創造出全球第一隻基因改造的老鼠,連他都說編輯人類胚胎的嘗試還言之過早。他說,希望相關的學術文章被拒絕,「這只是譁眾取寵而已,我們知道技術上有可能,但真能實際應用嗎?我很懷疑。」

馮國平則說,他認為生殖細胞工程的理念是對的,醫學的目的不就是讓人不再受苦嗎?不過,考量到現階段技術的發展,大概還要「再過10到20年」,基因真正被編輯過的人類才會誕生。CRISPR雖然有其問題,也可能對基因體造成意料之外的改變,但他相信這些問題終究可一一解決。他說:「長期來說,我們有可能大幅改善人類的健康,生殖細胞改造是一種預防手段,我們無法預測未來;可是,減少罹病風險不但可行,也應該得到支持。」

編輯卵子

同樣在波士頓,科學家正嘗試用另一種方式改變生殖細胞,這種方法的技術難度較高,但效果可能更好,它結合了CRISPR技術及幹細胞方面的新發現。包括邱奇的研究中心的科學家都認為,他們很快就能在實驗室內利用幹細胞製造出卵子和精子。幹細胞和胚胎不同,幹細胞可以發育和複製,因此能提供一個更好的管道讓科學家利用CRISPR技術改造後代的基因。做法如下:第一,編輯幹細胞的基因;第二,把幹細胞變成卵子或精子;第三,孕育下一代。

去年12月,在OvaScience的投資說明會上,有些投資人搶先一窺這個技術的面貌。OvaScience成立於四年前,企業宗旨是要將辛克萊(David Sinclair)和提利(Jonathan Tilly)的研究成果商業化。辛克萊是哈佛大學的教授,他曾被《時代雜誌》選為「全球前100大最有影響力人物」;提利則是卵幹細胞的專家,任教於美國東北大學(Northeastern University)生物系。

在說明會上,辛克萊站在講臺上,介紹了他所謂的「真正能改變世界」的科技進展。他說,當人類未來回首此刻,將會意識到我們已翻開「人類控制自己身體」的新篇章,因為新科技讓父母可自由決定「什麼時候生小孩、怎麼生小孩、孩子要多健康」。

OvaScience的幹細胞技術還未臻完善――目前為止,該公司還未宣布他們在實驗室培育出來的卵子確實可用。但是辛克萊預言,培育出具正常功能的卵子「只是時間早晚的問題」。他說,未來,不孕症婦女將可製造幾百顆卵子,並可能產生幾百個胚胎,然後OvaScience可透過DNA序列來分析胚胎的基因,再從中挑選最健康的。

另外,他還告訴投資人,他們有可能改善嬰兒的基因。他正嘗試運用基因編輯技術來改變卵子幹細胞的DNA,而這技術正是他與邱奇的實驗室合作的項目。他對投資人說:「我們相信,透過基因體編輯的新技術,有家族遺傳性疾病的人可以生出更健康的寶寶。」他還以亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)舉例,這種疾病的肇因是一個會引發大腦出現致命缺陷的基因。辛克來說,基因編輯可除去卵子細胞內致命的基因缺陷。OvaScience的目標是要「在我們幫你製造出孩子前,先矯正基因的變異。雖然現在仍在實驗階段,但幾年後便可能成真。」

OvaScience的發言人梅菲爾德(Cara Mayfield)說,該公司正嘗試利用基因編輯技術治療遺傳性疾病。令我訝異的是,該公司的生殖細胞研究方法雖飽受人類工程學者批評,卻幾乎沒有引發公眾的任何關注。2013年12月,該公司甚至宣布將挹注150萬美元與合成生物學公司Intrexon共組一家合資企業,而新公司將研發卵子細胞的基因編輯技術,以「避免繁殖出生病的後代子孫」。

聽到我說明採訪主題後,電話另一端的提利笑著說:「這是非常敏感的議題。」他的實驗室正嘗試用CRISPR技術編輯卵子的幹細胞,以除去可能導致遺傳性疾病的基因,但他不願透露是什麼樣的遺傳疾病。提利強調說「有兩塊拼圖」,一塊是幹細胞,另一塊則是基因編輯。製造出大量卵子幹細胞的能力非常重要,因為只有當數量達到一定規模時,才能穩定地透過CRISPR促成基因的改變――在卵子產生前進行DNA排序,並仔細檢查是否存在錯誤的細胞。

提利預測,這個端到端的技術――從細胞到幹細胞、幹細胞到基因或卵子,然後再到下一代――首先會應用在動物(如牛隻)身上,但他不敢斷言下一步是否該用在編輯人類的卵細胞上。他說,這種事非關小可,「畢竟,你可能製造出一個真實的人,而那可能引發許多問題。『你做得到嗎?』――這只是其中一個問題。若做得到,那麼,最重要的問題就是:『你要做嗎?你為什麼要做?目的是什麼?』身為科學家,我們想知道技術上是否可行,但除此以外,還有更大的問題,那些更大的問題不是科學層面的問題,而是社會層面的問題。」

改進人類

倘若生殖細胞工程成為一種醫療技術,它可望大幅改善人類的福祉,為人類的壽命、身分認同和經濟產值帶來重大影響,然而,這也會造成倫理的兩難和社會的挑戰。如果只有富裕的國家,或只有金字塔頂端的人才能享受到基因改造的好處,那將如何?在美國,一次體外受精療程約要價兩萬美元,若再加上基因檢測、捐贈卵子或代理孕母的支出,總費用更是直逼10萬美元大關。

有些人認為,這想法很有問題,因為生殖細胞工程技術並無醫學上的必要性。美國史丹佛大學(Stanford University)倫理學家兼執業律師格里利(Hank Greely)指出,支持這技術的人「其實說不出它好在哪裡」。他說,真正的問題在於,現在的技術已能檢測體外受精胚胎的DNA並從中挑選健康的胚胎培育,這道手續只需要多加4,000美元的費用。舉例來說,醫生可以用患有亨丁頓舞蹈症的男性的精子來讓其伴侶的十幾個卵子受精,其中半數的胚胎不會帶有致病的基因,而可用於受孕。

事實上,還有些人認為,生殖細胞工程技術之所以竄紅,是因為受到「錯誤觀點」的煽動。Sangamo Biosciences的執行長藍菲爾(Edward Lanphier)便指出:「我們曾經嘗試尋找它(生殖細胞工程)能治病的正當性理由,但我們找不到。雖然你做得到,但這樣做不具醫學上的正當性。有人說,我們不想要這樣的孩子、那樣的孩子,但那種想法錯得離譜,而且可能會導向一些令人無法接受的結果。」Sangamo Biosciences是一家位於美國加州的生物科技公司,該公司正嘗試運用另一種基因編輯技術――鋅指核酸酶(zinc fingers nucleases)――改變體內帶有HIV病毒的成人血球細胞。

批評者憂心忡忡。他們說,小孩可能會變成科學實驗的對象,父母會受到體外受精診所的基因改造廣告所蠱惑,生殖細胞工程技術將導致「優質基因」的傳播,而且,這還會影響到尚未出生的下一代――無論他們是否同意。例如,美國醫學學會(American Medical Association)指出,不該在現在進行生殖細胞編輯,因為它「攸關後代子孫的權益」,而可能導致「難以預期和不可逆的結果」。

另外,有些人預測,熱衷此道的人將可找出令人無從反對的醫療用途:同時患有數種基因疾病的夫婦可能會找不到適合培育的胚胎,治療不孕症也是潛在應用領域。部分男性因患有無精症(azoospermia)而無法製造精子,無精症的肇因是基因缺陷,在Y染色體中的某個區塊有所缺損。一位年輕的奧地利籍醫生諾豪瑟(Werner Neuhausser)便表示,生殖細胞工程的科學家可取得患有無精症的男性皮膚細胞,從中培植出幹細胞、修復其DNA,然後再製造出健康的精子。「那會帶來重大醫學變革,沒錯吧?至少可以治療不孕症。」他說。

過去幾個月間,我透過電話訪問邱奇好幾次,他告訴我,推動這些技術突破的原動力是CRISPR「不可思議的精準度」。雖然很多細節還有待釐清,但他認為CRISPR可改變DNA中的字母,而且基本上並無副作用,才會如此「令人難以抗拒」。他還強調,他的實驗室只編輯動物的基因,絕不會製造或編輯人類的胚胎,因為「那不是我們的風格」。

那麼,他的風格是什麼?他說,是要改進人類。他正努力證明CRISPR的用途不僅止於消除致病的基因而已,而可加強人體基因。

在許多場合裡――其中也不乏熱衷了解人類進化方向的超人類主義人士(transhumanists)所舉辦的會議――邱奇總喜歡用一張投影片說明10個基因的自然變異,一出生便帶有這些基因變異的人,都具有特殊的體質或對疾病的抵抗力。其中有一種基因變異會造成骨骼特別堅硬,硬到甚至會弄壞外科手術的骨骼鑽孔機;還有一種基因變異可大幅降低心臟病發的風險。另外,類澱粉質先驅蛋白質(amyloid precursor protein; APP)的基因變異則可預防阿茲海默症,讓帶有這種基因的人即便年老也依然心思敏捷。

邱奇認為,CRISPR技術可提供對人體有益的基因變異,就像把DNA編輯變成對抗常見疾病的疫苗一樣。雖然他說,如此先驅性的技術只應用於同意使用的成年人身上,但他顯然認為這樣的干預手段愈早開始愈好。

邱奇似乎有意無意迴避有關基因改造嬰兒的問題,儘管他在2012年有關合成生物學的著作《再生》(Regenesis)的引言中曾寫道,改進人類物種的想法向來是毀多於譽,但他的建議是:透過防護性基因來加強人類的體質。去年春天他曾在公開場合提到:「或許我們可以這麼說,最終極的預防是,愈早開始,預防的效果愈好。如果我們能以非常低成本、安全又可預測的方式運用這套技術,那將是最完美的預防手段。」他甚至更大膽預言,基因改造「以後會變得像整形手術一樣普遍」。

有些人認為,我們不該錯過改良人類物種的機會。英國曼徹斯特大學(Manchester University)生物倫理學家哈里斯(John Harris)說:「人類基因體並不完美,我們有道德上的義務來積極支持這項技術的發展。」從某些角度來說,美國輿論似乎也不太反對這個想法。皮尤研究中心(Pew Research)於2014年八月進行的一項調查便發現,46%的美國成年人支持為降低患重病的風險,而對嬰兒進行基因改造;但是83%的受訪者表示,假使基因改造只是為了讓嬰兒變得更聰明,那就是逾越了醫學應有的分際。

有些觀察家說,讓下一代變得更聰明正是我們應該考慮的方向。以《超智能》(Superintelligence)一書名聞遐邇的牛津大學哲學家波斯壯(Nick Bostrom)曾在書中提出對電腦人工智慧的擔憂,即探討人類是否應運用生殖科技來提高智力。雖然現階段我們還不清楚基因對智商有何影響,而且有太多相關的基因可被輕易改變,但是這絲毫不影響各界對高科技優生學的揣測及投機行為。

如果每個人都能變得更聰明,會怎麼樣呢?或者,如果只有少數人變得更聰明,又會如何?波斯壯曾在2013年的一篇論文中寫道,即使只有一小群「超強化」的個體,他們的創意和創新能力便可能改變世界。在他眼裡,加強人類基因和對抗氣候變遷或一個國家的長期金融規畫一樣,都是重要的長期議題,「因為人類解決問題的能力攸關我們所面臨的每一項挑戰」。

一些科學家覺得,在基因和生物科技的爆炸性發展下,生殖細胞工程已是不可避免之事,當然,安全還是首要之務。在第一個基因改造的寶寶呱呱墜地前,還得拿老鼠、兔子,可能還包括猴子做實驗,以確保能製造出正常的幼仔。但是,如果最終的好處多過風險,醫界就會抓住這個機會。諾豪瑟說:「體外受精技術剛出現時也是一樣的,當時無從知道體外受精培育出的孩子再過四、五十年是否健康無虞,但總得有人跨出第一步。」

酒鄉會議

2015年1月24日,在任職於加州大學柏克萊分校的杜德納號召下,20多位科學家、倫理學家和法界人士來到加州的酒鄉納帕谷(Napa Valley)。兩年多前,杜德納與同儕甫開發出CRISPR系統,她已經意識到,有些科學家會迫不及待地想把CRISPR運用在改造生殖細胞上,而覺得很擔心,她想要知道:有辦法阻止他們嗎?

杜德納告訴我:「身為科學家,我們已經了解到CRISPR的功能強大,但那也是兩面刃,我們得確保大家慎用,它等於讓每個人都握有編輯人類生殖基因的能力,所以更需要格外小心。」

在1975年的Asilomar會議上,生物學家就安全進行DNA重組的作法達成共識。當年負責統籌會議的諾貝爾得主史丹佛大學生物化學家柏格(Paul Berg)也出席了此次納帕谷的會議。

科學界是否該仿效Asilomar的模式,也就生殖細胞工程技術形成共識嗎?杜德納希望如此,但現階段想達成共識看來希望渺茫。全球現在有數十萬人從事生技研究,沒有一個單獨的科學權威,也沒有一個簡單的方法可以約束大家的行為。杜德納希望,至少美國的科學家可簽署意向書,或許可藉此影響其他地方的研究人員也中止人類生殖細胞工程的計畫。

杜德納說,她覺得科學界不僅該自發性暫停製造基改寶寶,還應該仿效哈佛大學、東北大學和OvaScience的研究人員,暫停使用CRISPR來改變人類的胚胎、卵子或精子。

「我不認為現在把CRISPR用在人體細胞是恰當的,」她強調:「現在需要的研究是要了解這個技術的安全性、有效性和適合的應用,我認為這些實驗可先在動物身上進行,我希望大家非常謹慎,等做過大量實驗後再著手進行生殖細胞的編輯。」

今年三月,美國《科學期刊》(Science)刊載了杜德納的投稿文章,她和格里利、柏格、邱奇,及其他14位科學家發表共同聲明,呼籲全球簽署意向書,禁止在研究人員確認「未來的臨床應用可被允許前」使用CRISPR製造基改小孩。
不過,發表聯合聲明的這些人卻同意把CRISPR運用於基礎研究上,包括胚胎研究上。

不是每個人都認為生殖細胞工程是多麼大的問題,也不認同相關實驗非暫停不可。格里利說,美國已經有很多法規禁止科學家在短期內對嬰兒的基因進行改造,他提議延緩討論簽署意向書,但他也簽署了杜德納所提出的聲明,該分聲明現已成為此社群的集體共識。「雖然我不認為我們現在面臨什麼危機,但的確到了討論相關問題的時候,」他補充道。

隨著媒體大幅報導生殖細胞的實驗,部分使用CRISPR的生物科技公司也意識到自己必須表明立場。

波士頓有一家新創的生技公司Intellia Therapeutics,去年才募得1,500萬美元做為研發CRISPR應用於成人或兒童的基因療法之用。該公司執行長伯明罕(Nessan Bermingham)指出,生殖基因工程不在其商業考量內,並認為其公司可利用旗下專利來阻止他人將此技術商業化。

「這項技術才剛萌芽,大家根本連想都不該想要如何應用在生殖細胞上,」他說。
伯明罕說,他從來沒想過,自己得這麼快就表達對基因改造嬰兒的立場。改造人類的遺傳特徵在技術上一直存有可行性,但現在忽然變成現實。但是,人類不是一直想了解和控制我們自己的生物特徵――成為自己的造物主嗎?

杜德納說,她也在思考同樣的問題,「基因編輯的技術直指我們身為人類的核心,它讓我們想問:人類是否應該要使用這樣的權力。」她告訴我:「這同時涉及道德和倫理的問題,但是,其中一個深層的議題是,我們應該要了解,生殖基因編輯若被應用在人體身上,那等於是要改變人類的進化。」她之所以認為相關研究必須暫停,其中一個原因就是要給科學家多點時間來說明下一步要做什麼。
她說:「社會上大多數人並不清楚我們眼前面臨的,是多麼大的問題。」

  
下載本篇全文