工業技術研究院

這個10年前發現的分子，有機會成為治療阿茲海默症與腦部外傷等大腦相關病症的解答，甚至有可能改善你的認知功能。

研發仙丹妙藥並非席卓絲奇（Carmela Sidrauski）的初衷。她當年服務於華特（Peter Walter）位在舊金山加州大學的實驗室，在高速自動化實驗中測試了幾千個分子後，從剔除組抽出一個化合物，放到值得進一步研究的那組。她覺得這個分子的效力很耐人尋味。

如上所述已是2010年的事了。現在該分子的潛在療效洋洋灑灑，幾乎讓人難以置信。自從決定進一步研究以來，席卓絲奇以腦部受傷的老鼠為實驗對象，證實這個分子能夠重拾老鼠的記憶力，也可能用於治療人類的神經退化性疾病，包括阿茲海默症、帕金森氏症，以及俗稱「漸凍人症」的肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。此外，它似乎還能減緩與老化相關的認知功能衰退，賦予健康動物幾乎過目不忘的記憶力（至少在老鼠身上是如此）。

席卓絲奇認為這個分子之所以厲害，是因為它能發揮關鍵作用，協助大腦處理受傷或神經性疾病所產生的壓力。遇到這些問題時，大腦為了保護自己會關閉記憶等認知功能，但新分子可以逆轉這個現象。「找到這個分子並非在計畫之內，有點偶然，」席卓絲奇說：「但能夠透過新的方法調節與許多病理狀態都息息相關的神經路徑，實在令人振奮。」

這個分子能否逆轉人類的認知功能衰退呢？答案仍是未知數。目前的實驗大多集中在老鼠或培養皿中的人體細胞，但更多研究成果即將出爐。2015年，矽谷生技公司卡力可實驗室（Calico Labs）取得該分子技術的授權，用於研發抗老化相關藥物。這家由Google幾位創辦人共同成立的實驗室聘請席卓絲奇擔任首席研究員，協助從她的分子研發出療法，期盼能治療包括漸凍人症與帕金森氏症在內的病症，也能治療頭部創傷所造成的傷害。卡力可於今年2月宣布，第一個神經退化性疾病的候選藥物已啟動人體安全測試，以漸凍人病患的一項研究亦預計在幾個月後展開；治療帕金森氏症與頭部外傷的潛在藥物預計會跟進。

這類藥物通過測試的機會或許仍舊不高（多數候選藥物在初期臨床試驗都以失敗收場），但拜初期實驗結果之賜，加上華特與全球各地專家近年的研究有所斬獲，讓學界愈來愈看好一個假設論點：無論是頭部外傷、阿茲海默症，甚至是與唐氏症相關的遺傳病，雖然使得患者飽受認知問題所苦，但直接的原因並非疾病、基因或創傷本身，而是細胞處理後續壓力的方式。

從席卓絲奇與華特的老鼠實驗可知，這個他們如今稱為ISRIB的分子能夠駭入神經元的主要路徑，這條路徑負責調節細胞合成新蛋白質的速度，對記憶形成與學習相當重要。華特與其他專家發現，細胞面臨壓力時，蛋白質合成過程會完全中斷。席卓絲奇的分子似乎存在一種簡單的作用機制，能夠重啟合成過程。

倘若在人體測試成功，相關藥物將帶來深遠影響，因為只要微調細胞反應，就可能逆轉眾多病症造成的認知功能問題。但這麼做必然伴隨風險：操控這個再根本不過的過程，有可能在人體造成具有破壞性的意外變化。

「我們得知道有沒有副作用，」並未參與這項研究的威斯康辛大學神經科學家與記憶專家艾索克（Arun Asok）說：「但市面上這樣的藥物不多，大家有需求，很多患者可以從中受惠。」

關閉大腦

記憶匯聚了我們的感官體驗與想法，獨一無二，回想某事件時會從腦海中喚起。自初期的神經科學研究以來，研究人員便指出，記憶以某種方式編碼於大腦神經元的眾多連結中。

我們現在知道蛋白質合成可能在這個過程中扮演關鍵的角色。建立起神經元連結的蛋白質有如原物料，有它才能把一段體驗刻畫在腦海中。根據1960年代的研究顯示，科學家以化學方式阻斷蛋白質合成時，大腦便無法形成新的記憶。

據1980到1990年代華特的研究顯示，細胞內如果偵測到太多未折疊或錯誤折疊的蛋白質（神經退化性疾病的特徵），會啟動有如緊急關閉的開關，中斷蛋白質的建構過程，一直到問題解決。華特將這個作用稱為「未折疊蛋白質反應」，彷彿是繁忙工地閃著大大的紅色警示，要大家停工，細胞維修人員這時來到工地解決問題，如果最後無計可施，則會命令細胞自行了斷。

其他研究人員不久後發現，除了錯誤折疊的蛋白質之外，還有很多問題會導致人體細胞暫時關閉蛋白質生產，例如飢餓、病毒感染、破壞細胞結構的外力、常見於老化細胞的氧化壓力等許多壓力源，也可能導致細胞跳電，中斷蛋白質生產線。事實上，研究人員目前知道，幾乎每種新陳代謝干擾都可能中斷蛋白質生產，甚至導致細胞死亡。這條神經路徑的範圍更大，與華特的未折疊蛋白質反應重疊，其他研究人員最終稱之為「整合性壓力反應」（Integrated Stress Response；ISR）。

想當然爾，大家不禁要問這個反應與影響記憶力的腦部疾病究竟存在什麼關係？會隨著老化而累積的錯誤折疊蛋白質與氧化壓力，是否是認知功能衰退的原因？頭部外傷經常會造成嚴重傷害，是否是這個壓力反應所致？

席卓絲奇在2010年發現的分子提供關鍵線索，更可能從中找到操控這個反應的方法。

老鼠奇蹟

席卓絲奇在發現這個神奇分子的前幾年，一度以為自己的科學生涯走到盡頭。

席卓絲奇會往科學領域發展，起初是跟家庭悲劇有關。她的父母親都是阿根廷籍學者，在麻省理工學院（MIT）攻讀碩士學位時相識。父親米格爾（Miguel Sidrauski）是全球聞名的經濟學家，專精惡性通膨，拿到博士學位後便在麻省理工學院經濟學系取得教職，卻在29歲時突然死於睾丸癌，當時席卓絲奇才2個月大。

事隔24年，席卓絲奇在1992年也來到麻省理工學院攻讀碩士，並於癌症研究權威傑克斯（Tyler Jacks）的研究室工作。沒想到，她的母親也罹患癌症，不久後過世。席卓絲奇工作上討論的、思考的都是腫瘤學，這對她而言太過沉重，因此她在1994年轉到加州大學舊金山分校（UCSF），加入華特的實驗室，專注研究更基礎的細胞生物學。她在1999年拿到博士學位，開始博士後研究，與人撰寫過許多篇有關未折疊蛋白質反應的論文。

但到了2000年，席卓絲奇決定暫時離開學術界，專心照顧家中兩個小孩。2008年，等她決定重返職場時，卻發現自己脫節太久，已經無法取得研究經費，重拾以前的研究工作。2009年，她赫然得知華特罹患頸癌，正在積極化療。

少了昔日導師的協助，席卓絲奇求職不易，所幸華特痊癒後延攬她加入一項計畫。華特希望找到特定分子，在實驗中將未折疊蛋白質反應開啟或關掉，透過進一步了解這個基本機制，最終促成新藥研發。

為了找到這種分子，席卓絲奇將哺乳動物細胞進行基因改造，讓細胞在蛋白質生產過程中斷時發光。她建立起1條自動化生產線，讓細胞暴露在10萬多種分子，1次1個，還在細胞加入具有毒性的化學物質混合物，藉此觸發壓力反應，停止蛋白質合成。細胞如果沒有發光，代表可能找到具有潛力的新分子。

某天，席卓絲奇正在檢視一堆卡片，上面印著哪些分子遭到剔除，突然注意到有個分子的效力比其他高出很多。之所以會歸類在這堆，是因為先前經過第二輪測試後，發現它不易溶解，恐怕很難研發成新藥。

「這不成理由，」她心想：「效力這麼高，不試試太可惜了。」

席卓絲奇聽從直覺訂了大量樣本，開始測試它的特性。這個原本被剔除的化合物，不但對於避免啟動壓力反應很有效，進一步實驗後發現，它還能在發生壓力事件後重拾蛋白質合成能力。此外，在細胞受到任何一種壓力而關閉後，它似乎也能作用。因緣際會之下，她似乎找到了一種能夠調節總開關的潛在候選藥物。

接下來好運更是接踵而來。

2007年，在麥基爾大學（McGill Uni-versity）擔任博士後研究員的柯斯塔-馬托里（Mauro Costa-Mattioli），也在進行整合性壓力反應的研究。他在老鼠身上注射一種藥物，啟動反應，讓老鼠無法學習或形成新記憶。他接著刪除一個啟動整合性壓力反應的關鍵基因，結果發現更不可思議的事：老鼠竟出現過目不忘的記憶力。

馬托里後來轉到貝勒醫學院（Baylor College of Medicine），成立自己的實驗室，進一步測試整合性壓力反應路徑。但主持麥基爾大學實驗室、也是華特老友的索恩伯（Nahum Sonenberg）仍在研究這個問題。席卓絲奇心想：「索恩伯的實驗室已經有因為藥物而受損的老鼠，華特會希望把新分子測試在那些老鼠嗎？」

希望似乎很渺茫，但最終卻成真。索恩伯的團隊把席卓絲奇的分子注射在老鼠腹部後，老鼠開始形成新的記憶，更神奇的是，藥物似乎消除了老鼠曾經功能損失的跡象。

「它跨越了血腦障壁（Blood-brain Barrier），這種現象並不常見；更難能可貴的是，它還沒有毒性，」華特回憶道：「最大的驚喜或許是這點。」

還有一個發現同樣非同小可。他們將分子注射進正常老鼠的腹部後，老鼠能夠記住水底迷宮的平台位置，發現的時間也比假注射組的老鼠快3倍。也就是說，席卓絲奇的分子不但能治病，似乎還能增強認知功能。

這群研究人員在2013年公布結果，頓時造成轟動，也引起矽谷的注意。2015年，卡力可宣布取得這項技術的授權，並延攬席卓絲奇，希望以ISRIB為基礎研發出新藥。

她回憶道，離開學術界「是很輕而易舉的決定。」透過這家新創企業，她有機會優化相關化合物的藥物特性，將自己的發現轉化成安全有效的療法。

返老還童

2017年，華特與馬托里兩人又跟任職於加州大學舊金山分校、專攻頭部外傷的羅西（Susanna Rosi）合作。頭部外傷比一般人所想的更為常見，原因包括車禍、運動、一般跌倒等等，經常會形成長期性的傷害。美國每年約有150萬名民眾發生頭部外傷。

常見後遺症之一是空間記憶受損，會導致患者不易辨識方向，完成日常事項也有困難。另一個後遺症是「工作記憶」退化，進而損傷了推論與決策能力。

根據羅西的經驗，動物若有這類腦部損傷，通常無法再有效學習，但這個分子卻達成不可能的任務，其中一項是讓老鼠重建學習能力，能跟正常老鼠一樣找到水底迷宮的出路。頭部外傷領域的研究人員向來認為，受傷後必須儘速進行治療，才有機會看到效果，但神奇的是，即使受傷1個月以上，這個藥物還是能發揮療效，而且效果似乎無限期持續下去。

考量頭部傷患有很多症狀類似老化有關的認知功能衰退，研究團隊下一步決定測試這個化合物能否逆轉老化症狀。有理由相信答案是肯定的：隨著人的年紀漸長，受損細胞開始累積，導致長期慢性發炎，研究團隊認為這個現象可能會觸發細胞斷電，減緩蛋白質生產過程。

研究團隊將不同群的老鼠放進水底迷宮，測試牠們的回憶能力，這次依年齡來分。年長老鼠每天施打3小劑ISRIB，進行3天訓練後，達成任務的速度比未施藥的年長老鼠快很多，有幾隻的表現甚至不輸年輕老鼠。

大腦的海馬迴在學習與記憶能力中扮演重要的角色，老鼠在施打一劑當天，海馬迴完全沒有神經元老化的常見特徵。大腦的電流活動變得更加活躍，對外來刺激也更有反應；在細胞之間建立連結的能力增加，程度跟年輕老鼠一樣。這些轉變並非一時片刻，因為研究人員3週後再度測試老鼠，仍舊看得到效果。

在其他研究當中，這個藥也有減緩老化相關認知衰退的潛力。

「我們可以讓老化的大腦變年輕，」馬托里說：「讓大腦恢復活力，讓成年人大腦有青少年的反應能力。這樣的療法一體適用，不但能增強傷病患者的記憶力，例如阿茲海默症、頭部外傷、唐氏症等等，也能提升不同動物與物種的正常記憶力。」

記憶佳話

要以ISRIB藥物治療人類的神經退化性疾病，仍有一段長路要走，甚至還要更久的時間，才可能出現認知功能的增強藥。

儘管在老鼠身上尚未發現副作用，但仍需要進行大規模的人體試驗才能判斷這個化合物會如何影響細胞的其他分子過程，如威斯康辛大學的艾索克說：「它長期對神經元結構會有何影響？是否會長期改變形成記憶的能力？」

即使沒有副作用，長期記憶的研究人員也認為應該謹慎，不宜一味想以藥物增加健康民眾的認知功能。

加州大學爾灣分校（UCI）的神經生物學家麥高（James McGaugh）說，早在1970、1980與1990年代，就有一長串旨在改善正常人記憶的候選新藥進入人體試驗，最後卻以失敗收場。這些新藥在動物實驗中將近全數過關，但用在人體時，幾乎不是產生嚴重副作用，就是效果不如預期。

麥高說，一種是研發可能治療記憶問題的藥物，一種是研發能改善健康人記憶的藥物，兩者不能混為一談。他認為後者成功機率不高，至少從新藥研發的歷史中找不到證據。

「我不認為藥物可以大幅增強人體系統，改善學習能力，」麥高說：「甚至可以說，正常身體吃了藥可能變得更糟，啟動不必要的機制。」

席卓絲奇發現神奇分子逾10年後，潛在藥物如今進入人體試驗，它能否治療幾種最嚴重的神經退化性疾病，答案預計逐漸揭曉。無論測試結果為何，這場研究本身就是科學界天時地利人和的佳話：要是華特沒有新的職缺給席卓絲奇，要是她沒有進一步觀察那個被剔除的分子，要是她的導師沒有致電給麥基爾大學的友人，就不會有這項發現。

目前在卡力可主持實驗室的席卓絲奇，在離開前東家時收到一個紀念品，是平常喜歡雕塑的華特送的。這個金屬雕塑品的大小跟烤麵包機一樣，外表閃閃發亮，形狀正是神奇分子ISRIB。

「很漂亮，」她說：「該有的原子和氫都做出來，好美。」