工業技術研究院

南加州大學一棟老化研究大樓裡面，耗資1,450萬美元的一項生物醫學實驗正在進行。僅僅幾年之前，其他地方的愛滋病研究工作者對這項實驗的雄心壯志還嗤之以鼻。它目前的主要研究對象是老鼠，其中約三百隻養在一個像大型衣櫃那麼大的房間裡，房外門上貼著告示，亮橘色的國際生化警告標誌赫然躍入眼簾，外加一行教人悚然心驚的文字：「本房內有感染HIV-1的動物」。可是，這樣的危險伴隨著無限的期望。有些受感染的老鼠，病毒似乎已經下降到不需要再治療的低水準。

這是相當了不起的成就，因為藥物治療還沒能在人體上做到同樣的事，雖然現在每天服用強效的抗逆轉濾過性病毒藥物（antiretrovirals），可以控制人類免疫缺乏病毒（HIV），並且遠離愛滋病長達數十年之久。但是停止用藥的每一個人，幾個星期之內HIV量都會直線上升，免疫系統接著慘遭破壞。缺乏治療方法仍然是十分棘手的問題，目前還沒辦法從受感染的人體消除HIV，或者使它不具傷害性。

「這看起來根本不像得花上千百萬美元？」南加大實驗計畫的首席研究員寶拉‧甘隆（Paula Cannon）邊走進氣味難聞的房間邊笑著說。進房之後，架子上擺著像大型鞋盒的塑膠籠子，老鼠就養在裡面。甘隆戴著口罩和髮網，套上長袍和橡膠手套，用布鞋包起時髦的長靴，帶我們在狹窄的空間裡參觀。採取那些預防措施，不是為了保護自己，而是要確保自己不致成為老鼠的傳染源，那些老鼠的價值可是高達十萬美元左右。

甘隆的實驗那麼花錢，部分原因在於她的團隊必須購買本身缺乏免疫系統的老鼠；愛滋病毒通常不能在老鼠的細胞中自我複製，因此普通老鼠沒有做為疾病模式的價值。他們把人類的免疫系統幹細胞，移植到這些老鼠繁殖出來的兩天大幼鼠身上，接下來幾個月，那些細胞會成熟和多樣化，成為運轉中的免疫系統。然後讓老鼠感染HIV，HIV會攻擊免疫細胞。但是在移植人類的免疫細胞之前，研究工作者會引進一種酵素，干擾病毒展開攻擊需要的一種蛋白質基因。如此修改過後，低比率的成熟免疫細胞就會對HIV產生相當高的抗性，而由於病毒會殺死它能夠感染的細胞，經過修改的細胞是唯一能夠存活的細胞，因此，HIV很快就會缺乏可攻擊的目標。如果這套策略奏效，病毒很快就會變得不具傷害性，老鼠也就等於治癒了。

到目前為止，老鼠的實驗結果教人雀躍，甘隆希望很快就能奠定展開人體研究的基礎。「我希望50歲生日之前能夠治好愛滋病，」現年47歲的她說。雖然她表示說這話只是半認真的，她的雄心卻表露無遺：「我想擊出全壘打。」

在HIV研究圈，「治癒」長久以來是個十分犯忌的字眼：多年來，本來看好的方法都失敗了，留下一堆熱過頭的新聞標題、滿地破碎的希望，以及垂頭喪氣的科學家。HIV擅長以突變和低調潛伏或者活性的形式繼續生存，以避開攻擊。病毒處於這種蟄伏的狀態，可以存活數十年之久，完全不被目前市面上販售的藥物碰到。想把這些潛伏的病毒，沖出隱藏狀態的任何嘗試，弊多於利：治療過程可能產生毒性，或者可能無意間強化感染的程度。

但是最近幾年，知名的愛滋病研究工作者又開始談起治癒愛滋病的可能性。甘隆等許多人把目標放在「機能性」治療上，也就是病患可以停止服用抗逆轉濾過性病毒藥物，不必擔心體內殘留少量HIV造成傷害的風險。野心更大的其他研究工作者，則希望徹底根絕病毒──也就是執行他們所說的「消除性」治療；他們對病毒潛伏池如何產生和維持，有了更多認識，因而想要乘勝追擊。不管用哪一種方式，目標都是使HIV患者不必終身服用藥物。

加州大學聖地牙哥分校的病毒學家道格拉斯‧李奇曼（Douglas Richman）照護HIV患者多年，見到一些患者使用藥物完全抑制病毒長達17年。「他們會活得比我久，」67歲的李奇曼說，「他們不會因為愛滋病而死。這是很棒的一件事，但我們必須治療千萬人一輩子嗎？」

這種治療的金錢成本和醫療成本，都在不斷上升中。在富有的國家，每名HIV患者每年的藥物費用高達數千美元。雖然給予貧窮國家400萬名患者的學名藥便宜得多，但是負擔大部分費用的富有國家，現在捉襟見肘，也擔心善舉無法持久。另外估計還有550萬人迫切需要治療，卻不得其門而入。

此外，帶著HIV活數十年之久，會有醫療上的問題。即使病毒量低，也會使患者更容易罹患老化疾病，包括心臟病、惡性腫瘤、中樞神經系統失調等。有些病則是這些藥物產生的副作用。接受治療的人，偶爾停止服藥，或者對化合物產生抗藥性，病毒可能會激增到危險的地步。「每年有500萬新患者，300萬人死亡，」李奇曼說，「所以會有愈來愈多人帶著HIV活著。」

甘隆的基因療法實驗，是正在進行中的類似實驗其中之一，可望結束病患對抗逆轉濾過性病毒的依賴。這是個遠大的夢想，但這個實驗不像以前那麼像唐吉訶德，甘隆也對自己的實驗抱持務實的期望，並且相信其他研究工作者獲得的進展，將和她自己的實驗攜手並進。「我是從階段性的角度去思考，」甘隆說，「接受我們治療的第一個人會擊出全壘打嗎？不會，但我們可能見到一些效益。即使成功並不完美，還是算成功。」尤其當目標是那麼宏偉，可能深深改變數百萬人的生命──以及愛滋病本身的演變。

禁忌

1981年愛滋病出現後不久，人們就開始談論如何治好它，但是在15年內，終究只是談談而已，連最好的HIV治療方法也奈何不了病毒。到了1996年，研究人員報告，利用抗逆轉濾過性病毒藥物的新組合得到了驚人的突破：它們可以壓制血液中的病毒數量，低於標準檢驗能夠驗出的水準，允許免疫系統恢復運作，並使瀕死患者恢復正常且健康的生活。執行敏感度比較高的血液檢驗，以及分析淋巴結或者內臟等比較隱蔽的地方，還是可以查出少量的病毒，但是這種治療方法大獲成功，一些知名的愛滋病研究工作者因此首次相信，治好HIV是可以辦到的。

紐約市艾倫戴蒙愛滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的主任何大一，1996年7月在加拿大卑詩省溫哥華舉行的國際愛滋病會議上發表演說，轟動新聞媒體。原來，何大一做了數學運算，顯示如果藥物能夠壓制病毒到這個程度，頂多需要約三年的時間，就能根除病患體內的HIV。他的臨床小組有個理想的病患群，可用於測試他們的理論：八位病患在受到感染後不久，就開始接受強效的雞尾酒療法。據推測，這樣的治療能夠阻止病毒數量增殖到龐大的水準。在幾年的時間內，如果一切進行良好，這些人會停止接受治療，研究工作者更期望病毒永遠不會重回。

就在《時代》（Time）雜誌將何大一列為1996年風雲人物，新聞媒體大力頌揚他的時候，許多同行卻深感懷疑。「在每個領域，不論是胰線癌、腦癌或是阿茲海默症，說『我正在研究治癒方法』是沒問題的，」何大一說，「但對HIV/AIDS來說，這是個禁忌。」

1997年5月，何大一和他的工作夥伴在《自然》（Nature）雜誌發表他們計算出來的數字，強調驚人的發展可能就藏在轉角處。「雖然過去一年治療HIV-1感染有了顯著的進步，相信我們接近治癒愛滋病卻是錯的，」他們寫道，「不過，近來在治療和致病方面的進展，讓我們認為值得密切探討從患者身上根除HIV-1的可行性。」

後來發現，驚奇其實就藏在同一期《自然》雜誌中。巴爾的摩約翰霍浦金斯大學醫學院的羅伯‧西里西艾諾（Robert Siliciano）所屬研究小組，在同一期雜誌上發表報告說，他們利用複雜的化驗方法，找出HIV感染潛伏的細胞池。何大一計算的數字沒有包括這些細胞。但是，西里西艾諾所做的衡量，不只顯示不管血液中發現的病毒量是多少，都能在所有的HIV患者身上檢查出它們，而且它們的特性是生命極長。

HIV會選擇性感染和摧毀CD4。CD4是一種白血細胞，稱做T細胞，用於協調免疫攻擊。這種細胞會這麼命名，是因為它們的表面有受體CD4。這是HIV展開感染過程所需的兩種受體之一，一旦病毒成功地附著到CD4細胞，它會卸下自己的核糖核酸（RNA），轉化成病毒的去氧核糖核酸（DNA），交織到細胞核中的人類染色體。大部分情況中，病毒會在一天之內增殖數百萬倍；它們會爆出受感染的細胞，直接殺死它，或者將它標記，由免疫系統加以摧毀。但是某些CD4細胞中，整合到染色體的病毒DNA保持潛伏狀態。

在加州大學聖地牙哥分校的葛雷斯東免疫學與病毒學研究所（Gladstone Institute of Immunology and Virology）研究HIV潛伏分子生物學的艾立克‧佛丁（Eric Verdin）說，導致這種事情發生是隨機性的過程。HIV感染的CD4細胞也許正處於生命週期的「休止」階段，或者，也許病毒DNA滲入染色體的奇特部分，阻止它的基因發揮作用。「潛伏不是病毒的生物特質，」佛丁說，「HIV一點也不在乎它是不是潛伏。」但一旦它這麼做，病毒可以有效地躲過免疫系統──以及抗逆轉濾過性病毒藥物。當休止中的CD4細胞在感染之後活化，或者其他的事件激活病毒，麻煩就來了，潛伏的HIV接著可以展開新一回合的病毒複製。

1999年，西里西艾諾指出，服用抗逆轉濾過性病毒藥物的人，如果血液中的病毒量檢查不出來，還是會有約100萬個潛伏感染細胞。他估計，需要超過50年的全面抑制性治療，在潛伏感染細胞緩慢死亡，或者蟄伏的HIV自行從隱藏的地方現身之際，清除這些細胞池。何大一團隊研究的病患在感染受抑制而停止服藥後平均3.2年，所有病例的病毒量確實很快回升。嘗試這種實驗的其他研究團體，也都得到同樣教人洩氣的結果。到了本千禧年之初，治療HIV感染顯然需要從新的陣線發動攻擊。西里西艾諾說：「現在大家都能接受，這個潛伏池將是撲滅病毒的障礙，而且它極為穩定，不用特定的介入方法，它絕對不會顯著衰減。」

有些科學家認為，HIV會重新回來，是因為藥物根本不能阻止所有的活性病毒自我複製，即使利用標準檢驗方法檢查不出受到感染的人也一樣。一毫升血液只含50個拷貝（copies）的病毒，標準檢驗方法可以檢查出來。他們推測，病毒複製數量再低，也足以再填滿潛伏感染細胞池，而且速度比消除它們要快。因此在幾個研究中，這些人服用更多的抗逆轉濾過性病毒藥物，這種策略稱做增強性治療（intensification），「結果什麼事都沒發生，」西里西艾諾說，「病毒數量絲毫不減。」

何大一和其他人仍然相信，目前的藥物可能足以完全抑制病毒。但這個問題大致上丟回了學術界，因為任何增強性治療都未能顯著降低潛伏感染。西里西艾諾認為，不要再對抗HIV藥物期待更多，「我們已經走到了理論極限。」

神奇手指

2006年春天，在柏林夏麗特醫科大學（Charité Medical University）擔任腫瘤科醫生的蓋洛‧休特（Gero Hütter），注意到一名40歲的病患，服用抗HIV藥物4年後，血液中已檢查不出病毒，免疫系統也完好無損。但他有另一個不相關的問題：急性骨髓性白血病，這種血癌危及他的生命。休特現在在曼海姆（Mannheim）的海德堡輸血醫學與免疫學研究所（Heidelberg Institute for Transfusion Medicine and Immunology）服務。他給那名患者重複做了好幾次化學治療，但是7個月後，該病患白血病復發。下一個選擇是幹細胞移植，在這之前必須先用藥物殺死病患的免疫細胞──這道危險的程序稱做廓清（ablation）。雖然幹細胞移植的捐贈者有經過免疫配對，但他的一些免疫細胞可能還活著，所以仍然會有排斥的風險；醫生會再用另一種危險的藥物，試著減低風險。像這名患者的狀況，有三分之一在手術過後死亡。

雖然休特不是HIV專家，卻知道約1％的歐洲裔身上發現的突變，使他們的CD4細胞具有很高的HIV抗性。突變會破壞第二種受體CCR5，馬鈴薯病毒用它和CD4一起產生感染。休特告訴他的病患，如果醫生能夠找到有這種CCR5突變的幹細胞捐贈者，理論上移植能使他的身體在不用靠抗逆轉濾過性病毒藥物的情形下，控制任何殘餘的HIV。「我告訴他，我們不知道會發生什麼事，但也許有機會消滅HIV，」休特回憶往事，「他說：『算了，我不在乎這件事──我可以繼續吃抗逆轉濾過性病毒藥物。』他被白血病嚇壞了。」

這名病患後來改變心意。2007年2月，休特和他的同事執行帶有突變CCR5的幹細胞移植手術，患者接著停止服用抗逆轉濾過性病毒藥物。他的HIV量仍然檢查不出來，約兩個月後，醫生找不到有潛伏感染細胞的證據。一年後，白血病復發；他接受廓清治療，全身輻射，然後進行第二次幹細胞移植。今天，他仍然健康，休特和他的團隊檢查不出他的HIV量，連樣本送到西里西艾諾的實驗室，和擁有最敏感化驗設施的美國其他機構，結果也一片空白。西里西艾諾說：「我想他已經被治癒了。」

這樣的結果很教人嚮往，但對大部分患者來說，一切卻在未定之天。西里西艾諾提醒說，情形有可能是：不管用什麼來替代，摧毀免疫細胞都可以治好那個人。而且，雖然CCR5突變阻礙了最常見的HIV毒株，有些毒株卻可以利用不同的共同受體；如果它們以潛伏的形式藏在柏林那位患者體內，有一天它們可能復出。連休特都說，他要再多觀察個幾年，確定沒有病毒之後，才敢宣布患者已經不帶愛滋病毒。但是醫界普遍認為，至少機能已經治癒。「柏林那名患者令整個醫界為之震驚，因為沒人料到它的效果那麼好，」佛丁說，「這顯然沒辦法複製到全部的HIV患者，因為成本、風險高得驚人。但它真正告訴我們的是，機能性治療可以做好，沒有其他的副作用。」

甘隆認為，有CCR5突變的免疫細胞治好了柏林那位患者。如果能夠利用基因療法，破壞一個人本身幹細胞中的CCR5，甘隆就不必費事去尋找有突變的配對捐贈者，接著在移植之後處理免疫排斥等棘手的問題。事實上，她早在柏林的移植手術之前，就對這種策略很感興趣，但她表示，柏林的手術顯然得到成功，對她有進一步鼓舞的效果。「我一直認為CCR5是明顯的目標，柏林那位患者，讓我們知道其實每個人想的都一樣，」她說。甘隆相信，這個案例是去年10月加州再生醫學研究所（California Insti-tute for Regenerative Medicine）給她的團隊超過1,450萬美元獎助的原因之一。「我愛死了柏林那位患者，」她說，「真想找他出來吃飯。」

甘隆在嘗試破壞CCR5時，借重了其他許多人的努力。加州里契蒙（Richmond）的生物科技公司聖加莫生物科學（Sangamo Biosciences）設計了一種酵素，稱做鋅指核酸酶（zinc finger nuclease），能夠特別針對CCR5基因，並且破壞它的機能。賓州大學的基因療法研究工作者卡爾‧朱恩（Carl June）和聖加莫合作，正在進行人體研究，其中的CD4細胞從HIV患者身上取出，用帶有鋅指核酸酶的呼吸系統病毒加以感染，再注入患者體內。但也和聖加莫合作的甘隆，做法更進一步，她針對幹細胞中產生CD4的CCR5基因為目標，認為她將更有機會，取得更好和更持久的療效。

為了測試這個構想是否可行，甘隆的實驗室移植人類幹細胞到做為控制組的一群老鼠身上，第二群老鼠獲得的是用鋅指核酸酶修改的人類幹細胞，研究人員接著使老鼠感染HIV。針對無數群的老鼠做實驗後顯示，病毒起初對所有的動物影響一樣，但是過了幾個星期，實驗組老鼠的病毒數量急速下降。

鋅指核酸酶只在約5％的老鼠免疫細胞中成功地損壞CCR5基因，但是HIV選擇性地殺死CCR5受體完好無損的細胞。因此，甘隆認為，幾個星期後，CCR5受體損壞的細胞所占比率會增加，直到病毒再也不能擴散為止；即使潛伏感染細胞開始驚動HIV，它也無處可去。所以實驗組老鼠仍然受到感染，但由於病毒數量低，不致產生不良的影響。「『治癒』不表示你必須消滅病毒，」甘隆說，「只要消除病毒的影響就好。把人體中帶有HIV的每一個細胞都消除，是艱巨的任務。」

艱巨的任務

有些愛滋病研究工作仍然認為，這項艱巨的任務值得放手一試。在他們看來，甘隆和其他人所嘗試的機能性治療有其價值，但最後無法解決問題。不需要依賴CCR5的HIV毒株畢竟可能躲在體內。或者，也許潛伏的病毒會蹦出，以某種方式突變，也不需要CCR5。歷史當然沒有站在想要徹底撲滅病毒的人那一邊。「看到更多人以審慎的態度面對根絕病毒的想法，教人振奮異常，」教堂山（Chapel Hill）的北卡羅來納大學臨床醫師大衛‧馬葛里斯（David Margolis）說。他和其他研究工作者曾經率先在人體展開藥物研究，想要掃清潛伏的HIV池。「但這需要很多人花很長的時間作很多的辛苦工作才有進展。誰知道下一個真正的進展來自何處？」

如果目前的抗逆轉濾過性病毒藥物確實能夠完全阻止HIV自我複製，那麼要根除它，剩下要做的事，就是找出潛伏池的位置，把病毒從裡面沖出，進入血流，讓藥物發揮它們的作用。研究人員知道，潛伏病毒藏身的一個地方是休止CD4細胞，但是西里西艾諾提出分子證據，說這不是唯一的潛伏池。密西根大學的科學家最近發表的報告指出，非活性HIV可以潛藏在骨髓幹細胞中，而且，病毒也可能存在腦部、內臟和淋巴結裡面。檢查任何這些組織中的HIV，遠比分析血液樣本困難，所以不容易判斷一種治療方法撲滅HIV的效果如何。

不管HIV潛伏在哪裡，都必須喚醒病毒，藥物才能對它發動攻擊。1990年代，何大一和其他研究團隊曾經相當粗糙地嘗試做這件事。他們探討了觸動休止CD4細胞，使它「活化」，開始自行複製的觀念；這個過程中，HIV藏身的那些潛伏細胞會轉錄它們的病毒DNA，然後死亡。何大一的團隊曾以單株抗體（monoclonal antibody）啟動活化的過程，治療一名病患。「他病得相當重，我們只好停止，」何大一談起往事說，「太嚇人了。」類似的嘗試幾乎造成另一名病患死亡。「過去十年，這種治療方式被認為風險太高，」在默克研究實驗室（Merck Research Laboratories）負責HIV藥物研發的達莉兒‧哈祖達（Daria Hazuda）說。

但是激活潛伏感染細胞的更安全方法，現在唾手可得。「過去十年，關於HIV的轉錄控制機制，有了不計其數的新洞見，」在克利夫蘭的凱斯西儲大學（Case Western Re-serve University）研究HIV基因表現（gene expression）的喬納山‧卡恩（Jonathan Karn）說。「這有助於間接了解潛伏狀態，以及你如何叫病毒靜止，和如何使它再活化。」

哈祖達正和卡恩、馬葛里斯、李奇曼以及其他學術研究工作者協同工作，尋找能把病毒沖出潛伏池的新藥。她正在搜尋默克架上可望有一番作為的實驗性化合物，以及已經上市、用於治療其他疾病的藥品。她預期會有更多公司很快加進研發行列，部分原因是檢驗方法近來大有進展。強而有力的新藥篩選化驗方法出現，而且有嶄新的猴子和老鼠模式可以利用。基因學和系統生物學的新技術也可能揭露生物標記（biomarkers），允許研究人員衡量可能的新藥是不是能夠影響潛伏病毒進行轉錄。「除了要人們不用藥，祈禱病毒不再回來之外，你還能如何展現你做了某種有意義的事？」哈祖達問，「那不是非常科學的做事方式。」

連曾經懷疑徹底根除治療法的西里西艾諾，現在也要他的實驗室搜尋抗潛伏藥物。「我的想法變了，因為，那麼容易就能找到化合物，在試管中扭轉潛伏狀態，真令我印象深刻，」他說。

測試希望

小兒麻痺症、B型肝炎、麻疹、水痘、流行性感冒，以及一長串的其他病毒，目前都無藥可治。雖然免疫系統和藥物能夠擊退許多病毒，但很難要它們不造成傷害──尤其是把自己融入染色體，並且能夠潛伏多年的病毒。因此難怪許多專家仍然覺得治好愛滋病是遙不可及之事，就算有進展，也很可能走走停停，尤其是因為實驗室所做的實驗和用到人體，效果往往走樣。不過，柏林移植手術驚人的成功案例，顯示那是有可能辦到的，而且，由於可用的最佳藥物有它們的極限，所以那麼做有其必要。

如果甘隆和加州杜瓦蒂（Duarte）的希望之城國家醫學中心（City of Hope National Medical Center）的協同工作者獲得美國食品藥物管理局許可，他們計畫在一小群HIV成人患者身上，開始測試他們的基因療法。這些人和柏林那位患者一樣，需要做廓清和骨髓移植手術以治療癌症──但這些人是治療B細胞淋巴瘤。患者本身的幹細胞用鋅指核酸酶修改過，以干擾CCR5受體的基因。他們使用的協定將極其保守。研究人員將取得患者的幹細胞四次，而為了保險起見，將把第一批（最好的一批）留著當備用，不去動它們，以防經過基因工程改造的細胞出事。甘隆也計畫把鋅指核酸酶拼接到一種腺病毒，模仿朱恩所做研究中已經獲得批准的一種技術。

甘隆相信，人體研究將證明這個構想有其價值，即使起初規模不大。「我們的小小拼圖，試著讓鋅指核酸酶在幹細胞中運作，而不造成任何傷害，」她說。如果她的研究團隊能夠撬開大門，她預測同行會蜂擁而至，幫忙尋找效果更好、更安全、更便宜的機能性治療方式，治療每個地方所有年齡層的HIV患者。「沒有什麼事情像成功那樣能使這個社群興奮起來，」她說，「如果我們研究出一次性治療方法，也就是基本上表示人們不必再服用抗逆轉濾過性病毒藥物，那會像野火般延燒開來。」

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