工業技術研究院

經過許多年的爭議，利用人類胚胎幹細胞來治病的方法，終於在人體上進行測試。這種治療方法給癱瘓病人帶來希望，但風險有多大？

漢斯‧柯爾斯特德（Hans Keirstead）住在洛杉磯附近，每天早上醒來都要轉到CNN電視頻道，想看看有史以來第一次的胚胎幹細胞人體測試是不是有新聞報導。生物科技公司杰隆（Geron）去年10月展開這方面的測試。他擔心傳出壞消息，「如果有人死亡，或者感到痛苦，那麼一切就完了，」他說，同時一隻手掠過黃褐色的頭髮。柯爾斯特德是加州大學爾灣分校的生物學家，穿著一件寬鬆的亞麻布襯衫，手戴姆指戒，常被人稱作幹細胞科學界的「搖滾樂明星」、「奇蹟創造者」、「花衣吹笛手」。今天，他在造價6,700萬美元的新研究中心，轉角有一間辦公室。蓋這棟新大樓的資金，有一部分來自加州的選民。半身不遂的老鼠在他的實驗室接受幹細胞移植，竟然能夠再次爬行的影片，有助於說服加州選民，於2004年投票支持30億美元的幹細胞支出計畫。

同樣的治療方法，現在進一步在人體上測試。難怪柯爾斯特德感到焦慮，雖然他沒有直接參與臨床試驗，但他將自己的發現申請專利、向加州選民推銷，之後授權給杰隆，現在成了眾所矚目的尖端測試，胚胎幹細胞是不是終將實現它們的醫學潛力，就要揭曉。「我迫切渴望知道是否可行，」他說。

在本刊（Technology Review）交付印刷之際，杰隆迄今治療兩名病人：21歲的護理學院學生艾奇遜（T. J. Atchison），去年9月因為撞車導致胸部癱瘓，以及未公開揭露身分的另一個人。杰隆期望注射進入他們脊髓的細胞，能夠協助修補受損的神經，並且至少恢復某種程度的行動能力和知覺。即使治療失敗，許多研究工作者也相信這項測試是往人體以活細胞治療和再生的方向邁進，而不靠化學藥物治療，極其重要的一步。「細胞治療將就此繼續存在，」 羅傑斯大學（Rutgers University）的教授和脊髓傷害專家懷斯‧楊格（Wise Young）說，「我告訴學生，將來就是這條路──他們將是使用細胞療法的第一代醫生。」

1998年胚胎幹細胞首次分離出來之後，十三年來我們見過公共辯論、令人驚訝的科學發現、官司訴訟和總統命令。從早期人類胚胎抽取出來的幹細胞，可望發展成人體中任何類型的細胞。在實驗室的培養皿中，它們能夠成為神經、皮膚，甚至搏動中的心臟細胞。

杰隆設在巴洛艾多市（Palo Alto），雇用180人，十年來不斷告訴人們，說根據這種細胞進行的治療方法就要造福病人。這家公司說，它花了4,500萬美元收集必要的證據，以說服美國食品藥物管理局允許它首開先例，用人體來做試驗──包括它所說的，已經做到盡頭的動物試驗。「這個機構向我們表示，我們的申請案是他們有史以來接過的最大一個，」杰隆的代理執行長大衛‧葛林伍德（David Greenwood）用手揮了揮雙倍長的會議桌。他說，這張桌子曾經被多達22,500頁的紙張壓得咯吱咯吱作響。

杰隆成功取得FDA批准，展開人體試驗，激起了一場小型跟進風，其他的胚胎幹細胞研究也紛紛出爐。設在麻州馬爾堡（Marlborough）的超群細胞技術公司（Advanced Cell Technology）是規模比較小的同業，已經取得許可，展開兩項試驗，將置換因為黃斑部退化而即將失明者眼中的細胞：實驗室工作者準備使用幹細胞，生產這種疾病殺死的視網膜色素細胞。接下來是一家新創公司，希望將實驗室培養的置換神經移植到罹患致命基因疾病脊髓性肌肉萎縮症的嬰兒體內。這項試驗是加州幹細胞（California Stem Cell）即將進行的。它已經從富有的捐贈者那裡募集到1,000萬美元，並與柯爾斯特德簽約，擔任該公司的總科學顧問。柯爾斯特德拿著捲尺，在仍然空蕩蕩的辦公室裡東量西量。他說，考慮離開實驗室，在這家公司全職工作。他認為，由於杰隆的試驗已經展開，其他的人體研究可以推展得遠比從前要快且便宜。

但是這要看杰隆的試驗結果如何而定，連最熱衷的幹細胞研究支持者，也擔心可能推進得太快。賓州大學的生命倫理學家和幹細胞研究的擁護者亞瑟‧卡普蘭（Arthur Caplan）說，杰隆的研究設計不良，不應該放行。「這實在太瘋狂了，風險很高，」卡普蘭說，「動物研究並沒有做得很好，缺乏理由推進到人體試驗。」他表示，那些研究提供的安全證據太少，而且柯爾斯特德利用老鼠做試驗得到的原始發現，證據相當薄弱，看不出對人類有幫助。

這就讓人想起基因治療的歷史。這是另一種先進的生物醫療技術，年輕的自願受試者傑西‧基辛格（Jesse Gelsinger）1999年死於安全性研究，曾經引起很大的反彈。卡普蘭非常熟悉這些事件，看到令人不安的相似之處，「萬一發生什麼壞事，後果不堪設想，」他說。

沒有奇蹟

脊髓受到傷害後，會因為傳遞知覺衝動的神經死亡，以及其他的神經失去髓鞘（協助神經訊號行進的一種脂肪結構，包裹住傳遞訊息的神經，形成良好的絕緣功能）而造成癱瘓。杰隆誘導胚胎幹細胞形成為人所知的寡樹突膠前體細胞（oligodendrocyte precursor cell），而產生它的治療方法，稱作GRNOPC1。這些細胞裝瓶後加以冷凍，杰隆的科學家相信，如果在脊髓傷害之後不久趕緊移植，可能有助於恢復病人某種程度的知覺和肢體動作。這是因為寡樹突膠細胞會產生髓素，而且可能也有其他的用途，例如刺激新的血管形成。在杰隆初步的人體試驗中（目的是測試治療方法的安全性），醫生計劃各注入兩百萬個細胞到因為意外而造成腳癱瘓的十個人脊椎中。

這種治療方法能夠治好癱瘓嗎？機率不高。大體而言，大部分新的治療方法很早就淘汰出局，更別提實驗意味濃厚的方法。此外，GRNOPC1面對醫學信條，有一場硬仗要打。醫學信條說，腦部或人類脊髓受到的傷害不可能逆轉。這表示極少專家預期GRNOPC1會帶來奇蹟。芝加哥西北紀念醫院（Northwestern Me-morial Hospital）的外科醫生理查‧費斯勒（Richard Fessler）正在美國七座醫學中心，為杰隆的試驗，領導招募受試病人的工作。他說，這項研究是以「理性的」態度，試圖扭轉脊髓傷害。但他提醒說，不要期望太多。「如果我們不懷抱希望，就不會做這件事，但我不想給人錯誤的希望，」費斯勒5月間在第二名病人接受治療後的記者會上說。「我不會告訴其中任何一名病患：『我們幫你移植之後，你就能走路。』」

有些病人迫切渴望加入杰隆的研究，但只有最近受到傷害的人──實驗室的研究顯示可能對他們有幫助的人──獲准參與。荷蘭有個人開給杰隆100萬美元的價碼，治療他兒子。柯爾斯特德說，有個癱瘓的德州百萬富翁甚至出更高的價錢。「他說，我如果要在墨西哥設立診所，不管需要幾百萬美元，都由他負擔，另外再多給我200萬美元治好他，」他說，「我猶豫了一下，但沒多久就婉拒。」

二十四歲的騎師麥可‧馬丁尼茲（Michael Martinez）去年在舊金山的金門馬場（Golden Gate Fields）從馬上摔下來而癱瘓，公開呼籲請求參與實驗。馬丁尼茲遭到拒絕，部分原因在於他的傷勢太廣，包括三節脊椎碎裂。「他是幹細胞最具挑戰性的候選人──如果他們能對他產生任何影響，結果將不同凡響，」在馬場上救治馬丁尼茲的醫生大衛‧賽夫泰爾（David Seftel）說。他展開運作，希望馬丁尼茲能有機會接受幹細胞的治療。賽夫泰爾抱怨，治療馬丁尼茲的脊髓專科醫生抱著懷疑的態度看待幹細胞研究，不願支持這個觀念。「我們遭到很多阻力，」他說，「他們告訴我們，在這個時刻，向病人提出這樣的選項是不負責任的。但是人總要經歷審慎計算的風險，科學才會進步。」

　在賽夫泰爾的協助之下，以及其他的癱瘓人士發動書信攻勢，馬丁尼茲現在是候選人（尚待瑞士政府批准），可望加入瑞士贊助的一家名為幹細胞（StemCells Inc.）的加州公司展開的一項研究。這項研究中，醫生將取自早期人類胎兒的神經細胞植入人體；這種胎兒細胞和胚胎幹細胞不一樣，已經開始分化，形成其他的細胞類型。「我們竭盡全力，想方設法讓他能夠加入，」賽夫泰爾說。馬丁尼茲如果獲准，將飛往瑞士接受篩選，通過的話，將再展開三十天的額外檢查，之後才能真正參與試驗。

馬丁尼茲是巴拿馬人，不怎麼會講英語。他說，相信手術「可以幫助我恢復腿部的知覺，重拾以往的活動能力。」他和大部分的截肢患者一樣，無法走路是最小的問題，最大的難題在於膀胱感染，因為他必須透過集尿器具排尿。馬丁尼茲表示，他相當清楚幹細胞治療會有風險，但是身為賽馬騎師，他已經習慣於賠率懸殊的賭注。「我曉得會有若干風險，但不去想那些，」他說，「我希望滿腦子想的都是正面的東西。」

難以掌控的力量

人類胚胎幹細胞是在1998年由威斯康辛大學的詹姆斯‧湯姆森（James Thomson）分離出來（杰隆相當有遠見，出錢支助他的研究）。湯姆森從他的發現，提出兩大科學聲明。第一個比較為人熟知，和這些細胞有能力分化成人體的任何組織型態有關。比較不為人了解，但同樣重要的另一項聲稱，說胚胎幹細胞不死：它們不斷分裂，永遠不會像正常細胞那樣衰竭。簡單地說，它們和人類的其他細胞不同。

這些聲稱的真實性，在杰隆設於巴洛艾多的一層樓總部看得相當清楚。這家公司在它的實驗室中，不只培養神經系統細胞，也培養心肌，移植到一百磅重的豬隻體內，也正在羊隻膝蓋測試軟骨細胞。令人驚訝的是，杰隆為它的脊髓計畫──包括注入艾奇遜脊椎的細胞──培養的數十億個細胞，都是湯姆森從某個胚胎製造的第一批幹細胞（這種細胞株稱做H1）的直屬後代。「不需要再破壞人類胚胎，這項研究也能繼續進行，而且自1998年以來都不曾那麼做，」杰隆的醫學主任艾德‧沃斯（Ed Wirth）去年向鳳凰城的一群聽眾表示，「這些細胞的增生能力極為強大。」

真要說有什麼不同的話，那就是幹細胞的力量太強了。科學家很早就寄望它們會是靈丹妙藥，能夠治療各式各樣的疾病；只要注入它們，它們就會跑向受損的地方，填補即將死亡的細胞。一項早期的研究中，把胚胎幹細胞注入罹患帕金森氏症的老鼠腦中，結果正是如此。這種細胞不只成了新的神經元，也開始釋出多巴胺（dopamine），也就是帕金森症所喪失的化學物質。問題在於它們往往橫衝直撞，增生成可怕的畸胎瘤──攪亂牙齒、頭髮和頜骨等組織的組成。長出這種瘤的老鼠最後死亡。

從腦瘤的長成，可以看出幹細胞仍然試圖執行它們的原始使命：形成一個完整的人。研究人員很快就找到新的策略，他們只用幹細胞製造限於特定目的的子細胞（daughter cell）──例如已經要成為肝臟或者新肌肉的細胞。「沒人想把胚胎幹細胞放進人體，只想放進產品裡面，」柯爾斯特德現在如此解釋。他在爾灣的實驗室研製出一種製造方法，能將胚胎幹細胞轉化成相當純淨的寡樹突膠前體細胞群。這可不容易：他的製法需要耗上四十二天的時間，在正確的時刻誘導、調理和增添成長因素。接著到了2005年，柯爾斯特德發表一份報告說，他注射寡樹突膠細胞到殘障老鼠的脊髓，幾天之內，它們本來拖著後爪，竟然能夠再次爬行，這個結果投下一顆震撼彈。杰隆已經投入180萬美元到柯爾斯特德的實驗室，很快就決定將幹細胞治療脊椎損傷者列為該公司的旗艦計畫。

杰隆面對的挑戰之一，是找到工業製程，大量培養治療病人所需要的細胞。這家公司負責生產作業的資深主管索恩‧庫倫（Sean Cullen）說，現在的杰隆以其技術，和十年前擁有蛋白質與抗體藥物的安進（Amgen）及基因科技（Genentech）等公司開始製造產品的情形相同。但如果蛋白質比一般的化學物質更難生產，基因治療的難度更要提高一個級數。「不妨想想，」庫倫指著玻璃窗內的清淨室說，「細胞是個活東西──你不能以相同的細膩度去定義它是什麼。」清淨室中，細胞正在裝有粉紅色介質的瓶子裡增生。杰隆生產的產品，特性的確不像化合物，它是由不同種類的細胞（包括寡樹突膠細胞）混合而成。庫倫說，在許多方面，製程並沒有界定清楚──仍然像是一種藝術。當他聽到他培養的細胞已經注入某個人的脊椎，「你就知道事情的輕重，」他回憶道，「現在你曉得那是攸關生死的大事了。」

風險與報酬

令若干科學家擔憂的是，柯爾斯特德利用老鼠進行研究得到的成果，並沒有獲得獨立的證實和發表報告。這在科學界並非不常見，但在這個例子中，可能是教人抱持審慎態度的一個原因，因為幹細胞領域的許多發現，後來都遭到推翻。「我確實認為能否複製相當重要，」加州大學爾灣分校的神經科學家湯瑪斯‧藍恩（Thomas Lane）說。藍恩曾經和柯爾斯特德共事，將細胞用在罹患多發性硬化症的老鼠身上，結果發現細胞無法存活，而且似乎不能產生新的髓素。藍恩說，雖然兩項研究不能直接相互比較，「總之對我們來說（那些細胞）不管用。」

令重製研究成果更為複雜的一個因素是，其他的實驗室可能一開始使用不同的胚胎幹細胞群，而且每個實驗室誘導細胞分化的方法各有所好，因此很難直接比較。加州大學戴維斯分校的教授鄧文斌曾經試著複製柯爾斯特德的製法，結果令他對人體測試抱持審慎態度。「我想，在這個時點，仍然有點太早，」鄧文斌說，「儘管這種細胞適合用在移植研究上，它們的安全性和療效，還是存有許多不確定性。」

杰隆的科學家說，他們曾經重製和擴大柯爾斯特德的發現，但資料沒有發表。「我們想發表，但那不是工作團隊的重點，」目前擔任杰隆公司投資人關係主任的幹細胞科學家安娜‧克拉索斯卡（Anna Kras-sowska）說。「有時有人以為，我們的整個試驗是根據柯爾斯特德的七隻老鼠，但事實不然。」

可是，即使細胞治療治好了老鼠，但它到底做了什麼事，仍然不明朗。理論起初告訴我們，新的寡樹突膠細胞應該會恢復軸突（axon）上遺失的髓素。軸突是神經細胞突出的部分，用於傳遞電子訊號。但是密西根大學的脊椎外科醫生和研究工作者安‧帕爾（Ann Parr）說，細胞治療的效益來得很快（幾天之內就出現），所以新的髓素不可能是全部的答案。也許是細胞發出的化學物質，有助於以其他某種方式防止繼續受到傷害。「我想，有相當多的證據顯示移植這種細胞能產生有益的影響，但沒人知道它們如何運作，」帕爾說。

在卡普蘭那樣的批評者看來，聽到一而再，再而三的警告，便會令人懷疑起來。他表示，根據齧齒目動物「乏善可陳」的研究成果，沒有理由展開人體測試。畢竟齧齒類動物受到的傷害，不像杰隆的人類受試者那麼嚴重。此外，杰隆正在治療的病人並非罹患絕症。因為發生意外導致癱瘓的人，往往在初期的震撼之後慢慢調適，恢復相當正常的生活。「起初你認為他們沒什麼好失去的，」帕爾說，「但他們確實可能發生更糟的狀況，也許死亡也說不定。」這些顧慮，對杰隆的第一位病人艾奇遜，並沒有成為不可承受之重，他在看了表格之後才三十分鐘，就簽名同意參與試驗。注入細胞之後，艾奇遜愈來愈擔心長瘤，但他認命地接受這方面的危險。「就算我病了，」他說，「還是能對將來某個地方的某個人的健康有所貢獻。」

平衡贊成和反對幹細胞治療，這項工作2008年落在美國食品藥物管理局的肩上。這一年，杰隆首次提出申請，希望准許在人體上測試細胞治療方法。食品藥物管理局負有確保所有醫療安全的責任，但是胚胎幹細胞不只是火藥味濃厚的政治議題，也是很大的技術挑戰。食品藥物管理局召集高階顧問在馬里蘭州蓋瑟斯堡（Gaithersburg）的希爾頓飯店開會，討論是否批准杰隆的治療方法。一名與會者稱幹細胞「可能是人類所能想像，最複雜的生物療法」。

大家都十分清楚，以前試圖改變人體細胞和基因組成的努力，曾經如何出錯。除了著名的基因療法造成死亡之外，也有案例顯示帕金森氏症病人在接受來自胎兒的組織移植之後，開始出現動作無法控制的現象。另一件也叫人擔憂的事，是法國十年前的一項研究指出，移植基因改造後的骨髓，治好了罹患嚴重複合型免疫缺乏症或「泡泡兒」（bubble boy）症的孩童，他們卻在幾年後得了白血病。一般藥物的效果很快就會消退，這些治療的效果卻有日益增強的危險。食品藥物管理局的官員指出：「某些無法抑制結果的情況很可能發生。」

食品藥物管理局最擔心的是，迷失的胚胎幹細胞可能造成腫瘤。2008年開完會之後，這個機構告訴杰隆，不可以展開試驗，問題在於：杰隆的一些老鼠在注射細胞的地方長出細小的囊腫。杰隆的科學長珍‧雷伯科斯基（Jane Lebkowski） 表示，長出來的瘤似乎是無害的上皮細胞腫塊，就像「微小的水泡」。也許無害，但它們畢竟不屬於脊髓，而且誰知道在人的一生，它們可能長得多大。雷伯科斯基說，杰隆調整了它的製造方法，消除不必要的組織。但是這家公司又花了兩年──以及多用了約一百隻老鼠──才說服食品藥物管理局，相信它的產品夠安全，能在人體上測試。即使如此，食品藥物管理局也要求該公司採取罕見的安全防範措施，例如，規定需要追蹤病人多少年。

這樣的延誤不斷增加，而且有些人相信，食品藥物管理局正在設立路障。有幾家公司也取得該機構批准，測試注入從不成熟的人類胎兒取出的幹細胞。這是比較舊的相關技術，也引起食品藥物管理局的關切。「問題在於這個機構的工作負荷過重，人手不足，也不是那麼熟悉細胞治療，」神經幹（NeuralStem）公司的執行長理查‧嘉爾（Richard Garr）說。這家公司最近開始在罹患葛雷克氏症（Lou Gehrig’s disease）或者肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的病人身上測試胎兒脊髓細胞。和杰隆一樣，食品藥物管理局要求神經幹公司的研究中，病人至少隔三十天才治療一次，以便有時間觀察是否發生問題。由於預料將有十八名病人參與研究，這家公司將至少需要一年半的時間，才能完成研究。「而在診斷出罹患這種病之後，平均三到五年會奪去生命，」嘉爾說，「所以感覺像是他們在拖慢你的腳步。我想，食品藥物管理局相信審慎行動是必要的，但我可以告訴你，病人權益代言團體備感挫折。」

的確有許多病人選擇不再等待。從墨西哥的坎昆市（Cancun）到中國的北京，到處蹦出地下診所、怪人、騙子、江湖郎中，誘引病人支付多達四萬美元，取得嘗試幹細胞治療奇蹟的機會。但是規避美國的安全規定，前往海外注射幹細胞的醫療觀光客，冒著未知的風險。2009年，治療一名13歲男孩的以色列醫生報告首宗幹細胞治療造成腦瘤的案例。男孩的父母曾經帶他前往醫術值得懷疑的莫斯科診所接受治療。這家診所收集來自人類胎兒的細胞，注入他的腦部。

相形之下，參加杰隆研究計畫的病人將需要接受一連串的核磁共振造影（MRI）、血液檢驗、身體檢查，以及追蹤長達十五年。或許是因為對候選人的要求嚴苛，臨床試驗正以牛步推進。4月間，這家公司報告，六個月內，它才找到一位病人參與研究，而令投資人大感意外。好消息是，這名病人，也就是艾奇遜，沒有出現出乎意料的副作用。壞消息是，即使第二位病人在5月參與研究，以這種步調來看，杰隆將需要長達三年的時間才能完成研究。執行長葛林伍德說，該公司曾經要求食品藥物管理局放寬受試者的嚴格標準。「細胞治療是新東西，我認為該機構採取非常保守的立場是適當的，」他說，但補充表示，「你可以把漏斗的口做得很窄，讓任何病人都過不了關。」

不過，柯爾斯特德在加州大學爾灣分校的辦公室表示，他接到考慮參加杰隆試驗的人打來幾通電話：「他們想聽聽我多有信心，感覺如何？真的可行嗎？安全嗎？」這些電話令柯爾斯特德為難。「我那荒謬的樂觀感覺，可能蒙蔽了我的判斷，」他說，「但是我告訴他們，我們在科學上，也在動物身上，做了一切可能做的事，卻仍然不知道，移到人體是否可行。」（作者安東尼歐‧雷嘉拉杜（Antonio Regala-do）是《科學雜誌》（Science Magazine）的拉丁美洲供稿人，住在巴西聖保羅。）