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工業技術研究院

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工業技術與資訊月刊

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控制你的腦

文/大衛˙佛雷德曼(David H. Freedman) 譯/張彥文

波伊頓(Ed Boyden)在麻省理工學院實驗室裡面的東西包羅萬象。有一些可以分析及合成基因的機器、一台3D印表機、一具可以切割金屬的雷射切割器、可以培養和研究細菌、植物和真菌的儀器、一台製作超薄腦細胞切片的機器、分析電子迴路的工具,以及一系列高解析度的影像處理器。不過波伊頓最想拿出來秀的,是一個小小醜醜的,看起來像是塑膠牙齒的東西,這個東西裡面有許多不同長度的光纖,固定的一端連接到發光二極體(LED),當這個東西植入到像是老鼠的腦中時,每一個LED燈就可以傳送光線到不同的位置,用這個裝置,波伊頓能夠開始控制老鼠的行為。

老鼠或是其他動物的腦部,在正常情況下並不會對植入的光刺激產生反應,但是波伊頓運用在植物、細菌及真菌當中,對光線敏感的蛋白質所產生的基因,來改造腦細胞,因為這種蛋白質讓腦細胞在受到光線刺激時,能夠被啟動,於是提供了波伊頓一個方法,可以利用基因工程來讓神經元開啟和關閉。擁有一個五花八門實驗室的波伊頓,在麻省理工學院有許多職務,包括媒體實驗室(Media Lab)的助理教授、生物工程系及大腦與認知科學系的合聘教授,以及合成神經生物學(Synthetic Neurobiology)團隊的計畫主持人。

這個神經元上的小技巧,讓波伊頓在光學基因學(optogenetics)上取得了重要的地位。光學基因學是生物學當中最新的研究領域,而且將會在未來數十年間影響神經科學的重要發展方向,而波伊頓在這個領域有許多創見,他嘗試回答一個非常基本的問題:在某些特定的神經元群中的電流活動,會如何影響思想、情感和行為?這個問題雖然聽來簡單,不過在腦細胞自從一個世紀前開始被研究以來,都沒有人回答這個問題,過去也從來沒有一個精確的方法,可以了解在某些特定的思想或行為時,神經元的反應為何。有一些相對較新的科技像是功能性磁共振造影(functional Magnetic Resonance Imaging; fMRI),可以顯示出包含數百萬個神經元區域的活動情形,而有些不是那麼新的科技像是植入式的電極,則可以偵測出一些更特定區域的活動,不過這些技術都無法追蹤在腦中串連不同區域的特定神經元,在腦中同步或是連續性的活動,而這些神經活動的模式是非常重要的大腦功能,控制認知和行為。

藉由光線來刺激某些特定的基因改造神經元,神經科學家可以觀察特定的刺激和行為的關連,以及一些腦部病變像是癲癇或是帕金森氏症的情形。就如同電子工程師已經能將單獨的電路組合成功能完備的電腦,同樣地,波伊頓希望找出當不同的神經元群同時受到刺激時,運作的法則為何。這些神經元群通常被波伊頓稱之為腦迴路(brain circuits),腦迴路的運作形成腦的功能。

波伊頓的最終目標是:找出方法來修理「短路」的腦袋,就如同電子工程師要幫電腦硬體除蟲時,要去分析和改變電子迴路一樣。「目前用於治療神經學問題的大多數方法中,其治療的機制都無法被理解,這意味著還沒有一個邏輯性的方法可以持續地改善這類問題,」波伊頓說,「我們的終極目標,是找出控制神經迴路的方法,如此便可以避免一些病理學上的症狀,同時設計出更好的治療方式。」雖然波伊頓深切地了解,若是科學家能夠精確地掌控人類思想、情緒和行為的某些層面,將成為圍繞在科技之外的倫理爭議,但他仍深信光學基因學這個十分精準的領域,對於人類目前面臨問題的助益會遠大於傷害。「目前所有治療神經學疾病的藥物和治療方式,都會在某種程度下影響人類的思想和行為,而且都有副作用,有些還十分嚴重,」他說,「我們愈是能聚焦於那些跟病理學有關的大腦迴路問題,不去碰其他的部分,那麼我們可能碰到的副作用也愈少。我們可能必須面對這項科技在某些方面帶來新的風險,但科技本身的精確性,不應該被視為一種障礙。」

德州大學醫學院神經生物學暨解剖學系系主任拜恩(John Byrne)認為,光學基因學正開始在神經科學上產生重大的影響力。「我們對個別神經元叢的運作功能已知之甚詳,大腦的各個區域如何處理特定資訊也不再是謎;但最後一塊未知的領域,是不同神經元叢如何溝通,以進行不同的功能,」他說,「那就是光學基因學令人興奮的明確目標:要讓我們搞懂這件事。」

對症下藥

波伊頓16歲進入麻省理工學院時,很快地就專注在探究系統控制的領域,早期他就協助設計了一套系統,讓使用者可以透過手部的移動來控制電腦程式。不過解決這樣的問題沒什麼了不起,他只是找到一個更好的方法來控制系統,但這套系統本來就已經是可控制的。而在媒體實驗室一個角落研發中的量子運算研究,似乎更能提供波伊頓所期望的挑戰。波伊頓大四一整年就投入在嘗試協助發展一項技術,可以安定那些暫時存在於多種量子力學狀態下的原子。很不幸,後來證明那些原子是難以駕馭的,但這卻給了波伊頓新的啟發,「如果一個問題是無解的,那你永遠無法藉由控制任何東西得到其中的樂趣,」他解釋,「我想要破解的問題,最好是『幾乎不可能』的那種。」

對波伊頓來說,這個挑戰就是控制大腦。麻省理工畢業後,他在史丹福大學取得博士學位,同時加入了神經科學家狄瑟羅斯(Karl Deisseroth)的團隊。致力研究記憶迴路的狄瑟羅斯團隊,當時正進行一項計畫,想要發展出一套工具來研究其他的大腦迴路。科學家之前已經展示一些方法,可以用光線刺激來誘發腦細胞的活動,但是這項技術並沒有發展得很好,無法探究特定的腦部迴路。然而史丹福的研究人員了解,在許多植物、細菌和眼球的細胞中,都有接受光刺激的特性:當光線在這些細胞前閃動時,透過數種被稱之為視蛋白(opsins)的共同運作,就會產生微小電流。那麼,視蛋白可以讓以往的做法更精細嗎?

他們找出的答案是肯定的。狄瑟羅斯、波伊頓,以及波伊頓的研究所同學張芬(音譯),選擇微生物的視蛋白做為研究標的,因為這種視蛋白最能有效率地將光刺激轉換為電流,他們同時精準地找出組成這種蛋白質的基因,然後採取一種基因治療的標準技術,利用一種病毒將製造視蛋白的基因注入神經元。一旦這種基因進入神經元,就會開始製造視蛋白,結果就是這些神經元會對光線刺激產生反應。波伊頓和他的研究同仁於是發現了一種精確而可靠的方法,可以觀察這些神經元受到光刺激後的反應。

能夠將不同的神經元叢連結到行為的改變,了解這樣的改變是否與認知、動機控制、情緒或是感知能力有關,對於治療腦部疾病極為重要。如果能夠找出特定神經元造成的問題,那麼研究人員就可以採取最有機會的治療方式。不過溫茲(Christian Wentz)認為,科學家還無法研究、監控和記錄造成思想和記憶的腦部迴路。溫茲之前也是波伊頓在媒體實驗室的同事,後來他離開與其他夥伴共同創立Cerenova公司,這家位於麻州劍橋市的新創公司,專門研發光學基因學的應用。「從來沒有一種方法可以將腦細胞活動的層次,與我們的思想和行為連結起來,這也是目前的藥物和治療方式,無法完全有效地改善我們認知功能的部分原因,」溫茲解釋。也因此我們難以理解和治療較高階的認知和記憶障礙,像是阿茲海默症。

藉著讓研究人員可以用光線來觸發神經元,波伊頓那個像是塑膠牙齒的光纖電路和LED燈,提供了一個方式讓科學家了解這些連結關係。在製造視蛋白的基因被注入老鼠的腦中,讓它們的腦細胞可以對光線刺激產生反應後,研究人員就可以將波伊頓的工具植入這些嚙齒動物的腦中,然後就可以研究那些在光纖周圍的神經元是否被觸發,觀察在老鼠腦中不同神經元的刺激,是否造成行為的改變。

波伊頓已經使用這種方式針對焦慮、恐懼、記憶喪失,甚至是創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder; PTSD)的老鼠進行實驗。當這個光纖儀器刺激不同的神經元時,他觀察老鼠的症狀是改善或是惡化。如果當某個神經元區域受到刺激造成症狀惡化,那麼尋找方法避免這些神經元受到刺激,是一個大有可為的治療方法;若是受到刺激後症狀改善,那麼觸動這些區域可能會有療效。

全世界的實驗室已經開始運用這種光學基因學的工具,實際地研究每一種主要的腦部疾病,包括阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、癲癇、睡眠障礙、視力喪失和慢性疼痛。以癲癇來說,休士頓的貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)神經科學家諾貝爾斯(Jeffrey Noebels)就將它比擬為電腦上的問題,「我們還不瞭解為什麼癲癇的大腦有時無法適當地同步運作,就如同電腦當機時出現一片藍畫面一樣,」他說,「我們試著理解這個問題時遇到了阻礙,因為我們必須同時研究整個腦,這就好像我們想要了解電路板出了什麼問題時,以一股電流衝擊整個電路板一樣。有了光學基因學,我們可以集中力量研究扮演關鍵角色的神經元,像是專門去檢查某一個電晶體。」治療癲癇可能得以外科手術的方式,移除大量的腦皮層以避免病症發作,諾貝爾斯說,但這可能導致認知失調以及其他的問題。「如果我們能找出煽動暴亂的神經元,或許可以用藥物或其他刺激的方式,讓腦皮層以正常的方式運作,」他說。

波伊頓認定光學基因學還可以扮演更重要的角色。除了幫助我們理解個別腦迴路的功能,以及治療腦神經病變的方法外,他相信,還能夠幫助研究人員了解大腦如何連接不同的迴路,以組成完整的功能,像是記憶如何形成、喪失,或是改變?思想如何驅動行為?我們如何解讀眼中看到的景象?

在我們的大腦完成運作前,數以千計的迴路得各司其職完成工作,研究人員想在一、二十年內搞懂這些運作內容,大概需要一點運氣。為了達成這個目標,波伊頓希望能夠募得一批電腦來計算這些過程。舉例來說,有一台電腦可以用來研究發送光線到動物腦中特定區域的電路,要「解讀」動物的反應,可以尋找受到刺激的神經元,記錄動物的行為,或是觀察心跳速率的變化,然後就可以快速且反覆地調整光線刺激的區域,來嘗試造成最大的反應。

藉著對老鼠大腦的研究,波伊頓希望最終以「反向工程」的方式,製造出大腦的神經網絡,就像是電子工程師經由測量晶片中釋出的0與1訊號,來理解寫在晶片中的軟體程式碼一樣。「如果你不了解腦的運作,就很難理解腦中產生的訊息,」他說,「我們想要發現在這些功能之下最原始的運作法則。」

保持「安靜」

波伊頓的研發成果,最快而且最可能是一項研發中的藥物,「如果我們能利用光纖來刺激某些腦迴路的開啟或關閉,而且能夠用某些藥物來改變動物的行為,那我們就可以測試這些藥物是否會影響腦迴路,看看最終會造成什麼行為上的結果,」波伊頓說,「那麼我們就可以針對相關的腦迴路,尋找更精確而有效的藥物,而不是隨便拿個東西去清洗你的大腦。」

在波伊頓早期的研究中,一項令人振奮且重要的發現,是被稱之為腦迴路的「反刺激效果」。當實驗以光線刺激某些常會被共同刺激的神經元時,發生了一些奇怪的現象:在這些神經元中,大部分的神經元會經常受到刺激,但有三分之一反而對光線刺激沒什麼反應。這樣的結果令人興奮地被證實適用於整個大腦皮層,而且對於所有的行為和功能,在所有被測試的動物也都一致。「有顯著比例的神經元是受到抑制的,這個事實告我們一個重要的神經元控制法則,」波伊頓說,「如果我們想製造一個具備某些功能的腦迴路,要考慮的不只是那些會受刺激的神經元,還有那些安靜的外圍分子。」這對發展新藥物可能特別重要,例如,一種想要藉著刺激某些神經元以緩解症狀的藥物,可能反而讓另外的神經元變得安靜,而使得問題惡化。反過來說,讓某些神經元安靜下來也可能是有好處的,例如說,像那些若是無意間被刺激到,就會引發癲癇發作的神經元。

光學基因學的技術,不只可以找出哪些神經元應該用治療方法來刺激開關,這種學問本身也可以成為治療方法。舉例來說,利用一個可以提供光線刺激的植入式儀器,能夠改善帕金森氏症及其他疾病的病況。本來這類的儀器會刺激所有在植入式電極附近的神經元,但這種植入式的光纖儀器,只會影響經由視蛋白所改造的神經元,也就是說,只刺激那些有缺陷的部分,即跟動機控制或是情緒相關的大腦迴路,而其他功能正常的神經元則不受影響。當然,這樣的技術還必須進行人體的基因治療,而且儘管研究已經進行多年,仍然處於研發階段。然而,如果基因治療被證實安全,那麼醫師最終將會運用光學基因學來處理腦部疾病,或許就是用光或電極刺激腦部特定區域。

至於社會大眾歡迎這種植入式,能在腦中運作的光學儀器嗎?還是他們懼怕這種技術會促使或抑制某些思想、感覺、情緒或是行為?「人們對於精神醫學的藥物是否具有價值,意見仍然分歧,」波伊頓說,「那些質疑在這項新技術中也會被提起,這並不是壞事,因為新的治療方法,是應該在科學家、醫師、管理機構和社會大眾之間,對於其風險和益處,有一個公開討論的機會。」

Copyright © 2010, David H. Freedman. All Rights Reserved.



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