工業技術研究院

改變傷痛記憶的藥物，提供了治療焦慮症的新希望，
這類藥物也可能改變我們對於人類記憶的看法。

對心理學家布魯奈特（Alain Brunet）來說，那個被創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder; PTSD）所苦的病人莫羅（Patrick Moreau），不時浮現在他的腦海中。莫羅是一名加拿大軍人，曾在波士尼亞擔任聯合國的維和部隊，他幾乎無法面對在1993年成為俘虜時的任何細節。當時他跪在地上，雙手抱頭，雙腿顫抖，一排樹木橫越天際……，如此的記憶會為他帶來極端的恐懼，就如同15年前被俘時那般鮮活。甚至在開車途中，只要看到一排橫越天際的樹木，就會立即將他帶進恐慌，巨大的震撼甚至會讓他馬上將車駛離。

但經過布魯奈特六個月的治療之後，莫羅不再承受創傷後壓力症候群帶來的巨大痛苦，雖然那些記憶還是偶爾出現，不過強度和頻率都降低許多；他現在也可以用較開放和平靜的態度來談論往事，即使在寫下那些經歷之後，他所做的也只是拿一些降血壓的藥回家。

「這有點像科幻小說的情節，」布魯奈特這位加拿大蒙特婁麥基爾大學（McGill University）與道格拉斯研究所（Douglas Institute）的心理學家說，「如果有人碰到心理上的創傷，你要求他們回憶那些創痛，然後給他們一顆藥丸，這些人的情緒波動就會降低了。」其實創傷仍然存在，但是記憶中情緒的元素會漸漸消失。雖然這樣的治療方式仍需大規模的研究確認，不過初期的研究證實有這樣的效果。布魯奈特不只成功地治療像莫羅這樣的軍人，他的病人還包括性侵害和車禍的受害人。「這是一項事實，」布魯奈特說，「當我們問這些人是否還想起那些痛苦，他們會聳聳肩說，『呃，比之前好多了』，那些創傷似乎不再那麼讓人恐懼。」

布魯奈特這種潛在式移轉的治療方式，是基於對這些創傷經驗的觀察：因為受害者很容易憶起那些創痛，因此要改變他們變得很難。事實上，若是在正確的時間給予藥物，可以讓這些痛苦記憶的許多部分消失。動物實驗則發現，如果針對大腦不同區域給予不同的藥物，會讓這些動物再去探索那些原本是給予痛苦制約作用的籠子，也會再去喝那些原來會讓牠們生病的液體，還會忽略一些訊號或聲音，這些訊號或聲音原本是意味著古柯鹼或是其他會造成興奮的藥物。

人的情況也相同，記憶是可以在某些情況下被操縱的。舉例來說，如果人們在回憶過去所學習的一串字彙之後，立即學習一串新的字彙，會傾向忘記舊的字彙，或是將舊字彙併入新字彙中；如果不讓人們回憶舊字彙，那麼舊字彙就不會被干擾；而且都是舊字彙會被新字彙干擾，新字彙並不會被舊字彙影響。

布魯奈特和其他人相信，這樣的現象是一種被稱為「記憶重組」（memory reconsolidation）的過程，概念是當某人被喚起一項記憶時，這個記憶會被再一次儲存；在這個過程中，記憶是處於一種可改變的狀態。這個理論目前在神經科學界仍有爭議，但是如果理論成立，而且如果學者能夠理解當人腦在回憶時，腦細胞之間的連結究竟發生了什麼變化，就可能可以回答神經科學領域的最大疑問之一：記憶在大腦中是如何被儲存和被更新的？大概也可以解釋記憶的可塑性。「這提供了以往我們不曾了解的一個記憶元素新概念──不美好的記憶是如何發生的？」哥倫比亞大學（Columbia University）神經學家，同時也是2000年諾貝爾醫學獎得主坎得爾（Eric Kandel）如此說。

布魯奈特是少數研究人類記憶重組的學者之一，在研究中，他採用一種稱做propranolol的藥物，這種藥是用來治療高血壓的，藉由阻斷腎上腺素的作用來降低血壓；腎上腺素是一種壓力荷爾蒙，存在於末梢神經系統。這種藥也可以阻斷扁桃腺中的荷爾蒙，扁桃腺是腦的一部分，而且在儲存記憶中的情緒部分占有重要的角色。如果布魯奈特可以證實這種方法能夠緩和痛苦的記憶，這種方法將會是目前治療創傷後壓力症候群的新選擇；現在醫生治療創傷後壓力症候群，不論是藥物或是行為療法都不是絕對有效。此外，他也將證實，透過藥物，人們可以根本且精確地改變人類的記憶。這是超出目前相關領域研究成果的重大發現，而且可以進一步用來治療許多焦慮或是成癮的症狀。

記憶脆弱之謎

記憶形成的最基本方式，是藉由一個特殊、結構完整的神經細胞連結而儲存起來的，這些神經細胞被稱之為突觸。大腦儲存新記憶的過程，通常是新的突觸形成，或是舊的突觸變得更為壯大。

現代神經學的一項基本主張，就是記憶要變成永久性，需要一段鞏固強化的時間。1960年代，科學家就利用老鼠來測試阻斷正常的大腦訊號（例如採用電痙攣療法），結果顯示，一些非常新的記憶不會被儲存成永久性的記憶，但是如果是一天左右的時間之後才這麼做，就沒有效果；一旦一些特別的記憶出現抵抗干擾的情況時，就會被視為永久性的記憶。

人類開始發現長期記憶是可操控的，也是始於1960年代，透過類似上述的動物實驗，科學家發現，只要先喚起相關的記憶，電痙攣療法可以破壞動物的早期記憶。科學家先對老鼠施以制約，當某一種聲音響起時，老鼠就會遭到輕微的電撃，到後來老鼠一聽到這個聲音就會害怕，也就是形成了固定的記憶；但若是在聲音一響起時，就對老鼠施以電痙攣療法，老鼠對相關聲音的恐懼就消失了。因為這個實驗的發現，與當時心理學的主流理論衝突，所以沒有太多後續的相關研究，在未來的25年也甚少被提及。

後來的數十年間，科學家開始採用更精確的方法來研究記憶的奧秘。例如在1999年，紐約大學約瑟夫‧李竇實驗室（Joseph LeDoux’s lab at New York University）的神經學家發現，若是將一些藥物注入大腦內某些區域，阻斷蛋白質合成物，就可以防止新的刺激變成永久性的記憶。研究人員指出，如果缺乏這類的蛋白質合成物，神經細胞即無法在大腦內的細胞層形成長期性的記憶。

2000年時，李竇實驗室的博士後研究員奈德（Karim Nader）發表論文，指出運用相同的藥物可以消除最近被喚起的長期記憶，這對長期記憶的主流觀點形成一大挑戰；這位目前在麥基爾大學任教的學者，描繪出一套理論來闡述他觀察到的現象。他發現「回憶」這個動作會導致大腦內的突觸減弱記憶的編碼動作，甚至會破碎；大腦內的分子結構，也就是儲存記憶的突觸，會在此時重新結構，讓這段記憶再度趨於穩定。

當奈德於2001年神經科學會年會（Society for Neuroscience）時，面對滿場的相關領域菁英發表此一論點時，立刻引起了一些領袖級人物的公開質疑。「他的論點引起了廣泛的討論，因為許多神經學家過去始終相信，當記憶形成之後，就不可能被消除，」俄亥俄州肯特州立大學（Kent State University）的心理學家瑞奇歐（David Riccio）如此表示，瑞奇歐自己的研究在1970年代就已對相關的理論提出質疑。

若說大腦為了吸收和儲存新資訊，所以需要一些彈性來處理舊資訊，聽來也言之成理；但這是否意味著當我們回憶往事時，大腦就必須去拆解記憶底下的突觸結構同時重組呢？「記憶重組這件事對我來說很震撼，這讓記憶的過程聽起來很沒效率，」紐約州立大學賓漢頓分校（State University of New York at Binghamton）的行為神經科學家米勒（Ralph Miller）說，「我猜是因為我們每次回憶一件事時，就會創造出新的版本，」在這樣的模式中，現存的記憶不會改變，但可能會被新的資訊整合或取代，這意味著舊的記憶仍然存在腦中，只是變得比較模糊。

儘管有許多質疑，但是記憶重組這套新理論的證據卻愈來愈多。例如有一個實驗發現，若是阻斷與蛋白質劣化相關的分子（這中間也必須破壞突觸），就會讓動物忘記剛剛回憶過的東西；這個實驗也指出，記憶重組可以用來解釋為何這類記憶不會突然消失，而必須透過一個啟動的過程。

到去年底時，有一些更新的研究問世，開始研究記憶重組的目的：可能是為了幫助大腦更新記憶，與較新的相關資訊進行整合。英國伯明罕大學（University of Birmingham）的神經學家李伊（Jonathan Lee）做了這樣的實驗：當老鼠進入小隔間時，就會受到驚嚇；而受到比較多次驚嚇的老鼠，會比受到比較少驚嚇的老鼠，對接觸隔間顯出更多的遲疑。之後他將老鼠分為二組，一組試著阻斷老鼠的新記憶形成，另一組則試著阻斷老鼠的舊記憶重組，發現前一組並不會干擾到記憶的強化（也就是愈多的驚嚇呈現愈多的遲疑），後一組則會產生干擾。這個實驗說明了記憶重組對於強化記憶或是更新記憶是一個重要的過程，「重複學習似乎就是利用了記憶重組的機制，」李伊說，「當你一再去接觸舊記憶時，學習就會被強化。」

李伊的研究顯示，新的記憶並不是直接疊在舊記憶之上，回憶發生時，整個記憶產生的不穩定性，反而是更新記憶的重要過程。「我們的假設是當你開始回憶事情時，啟動了腦中的更新機制，」亞利桑那大學（University of Arizona）神經科學家納達爾（Lynn Nadel）表示，「你讓記憶處於脆弱的狀態，以便很容易被改變。」

不過記憶重組這件事仍然存在許多疑問，有些研究發現在某些情況下，被消除的記憶又會重新回來，這意味著那些記憶並未真的被抺去；同時，記憶的年代長短和強度有時也會有所影響，例如較久遠的記憶比較不容易被影響，不過也不是每次都如此。有些學者認為，這些情況顯示記憶重組的理論是有問題的，但也可能是記憶重組只在某些情況，或是針對某些類型的記憶才發生，在其他狀況下，大腦則有不同的機制來更新記憶。科羅拉多大學柏德分校（University of Colorado in Boulder）神經科學家，同時也是《學習與記憶的神經生物學》（The Neurobiology of Learning and Memory）一書的作者魯迪（Jerry Rudy）表示，目前還無法理解的，是什麼樣的記憶以及在什麼樣的情況下，記憶是容易被改變的；而其他的專家則正在研究，記憶重組究竟是只在某些條件下發生，或是我們大腦中的例行機制。

雖然記憶重組的證據不斷增加，但是主張人類記憶背後的神經連結，經常會出現容易改變的狀態，這樣的立論仍然有許多尚未釐清的意涵，尤其是強調我們的記憶會在不經意的情況下產生變化。如果儲存記憶這件事對大腦是個麻煩，那麼為什麼大腦還會有一套消除記憶的機制？「要說我們珍貴的童年記憶是很容易被刪除的，實在沒什麼道理，」加州大學聖地牙哥分校（University of California, San Diego）神經學家史奎爾（Larry Squire）說。不過，這種特性也有好處：可以消除不好的記憶。

關於痛苦的過去

在布魯奈特的辦公室中，淺橙色的牆面襯上一些綠色植物，鮮明而輕鬆的感覺，與他所進行的硬梆梆研究形成強烈的對比。1980年代末期，他還是個大學生時，校園內曾發生一起槍手闖入工程學課堂上，開槍射殺14名女生的慘劇，自此他就立志要投入創傷後壓力症候群的研究。

發展創傷後壓力症候群的新療法是一項迫切的任務，最近一項研究發現，15％自伊拉克及阿富汗返國的美軍，會出現相關的症狀；雖然現在有一些治療的方法，這些方法也投入了許多時間和資源，但並不是對所有患者都有效。

當然，如果我們一開始就能掌握致病的原因，發展較好的治療方式會比較容易。有一個假設是，創傷後壓力症候群是因為當一個強烈的壓力發生時，腦內分泌的一些荷爾蒙會讓這項記憶深印在腦海中，這些荷爾蒙會引起緊張或壓力時的身體反應（fight-or-flight response），活化腦內與情緒性記憶有關細胞的反應。若以進化的角度來看，強化儲存令人恐懼的記憶是說得通的，因為記憶若是愈強烈，未來人們愈有可能會避免再去觸及它。不過對創傷後壓力症候群的患者來說，這個過程會有所變化，只要有最微小的刺激，就會在病理學上產生非常強烈的記憶。專家們已經發展出一些成功的方法來避免這類記憶的形成，像是在強烈的刺激之後立即舒緩壓力反應；布魯奈特和他的同事，哈佛大學醫學院（Harvard Medical School）的精神病專家彼特曼（Roger Pitman）的共同研究顯示，急診室的病人若給予阻斷腎上腺素的藥物propranolol，比較不會發生創傷後壓力症候群。「我們的想法是，如果在創傷後能減少壓力荷爾蒙的釋出，就可以讓這個記憶未來不會變得那麼可怕，」布魯奈特說。

這種預防的策略可能對軍人有效，因為軍人們可以在遭遇戰役事件之後，給予藥物治療；但對一般老百姓就不一定了，因為治療的時間點是受限的，而且也不是每一個人碰到創傷後會立即到急診室尋求協助。「即使是在創傷後的四到六小時就進行治療，也太慢了，」彼特曼說。如果這種方法對剛受創傷的人都沒效，更不用說那些已深受創傷後壓力症候群所苦的患者。

2004年，彼特曼在接觸過奈德的研究後，有了另外一些想法：使用propranolol來模仿之前做過的動物實驗；主要是針對恐懼的記憶。研究記憶重組的學者們之前認為，阻斷創傷後壓力症候群患者的創傷記憶重組，可以降低這些創痛記憶的傷害。propranolol目前顯示是作用於腦中與情緒有關的區域，這跟奈德在齧齒類動物身上做的實驗相同（腦中與事實有關的部分是在另一個區域）。彼特曼指出，藉由喚起病患的記憶，「我們可以開啟另一扇機會之窗，得到再一次治療創傷後壓力症候群的機會。」

此一治療方式的初探性研究發現，propranolol似乎真的可以舒緩由創痛記憶引起的焦慮，即使在藥物經過一段時間排出體外之後，效果仍然存在。在這項研究中，病患們先寫下他的創痛記憶，然後服下propranolol或是安慰劑，一個禮拜之後，再讓這些人讀他們寫下的文字，然後測量心跳及皮膚傳導，真的吃下propranolol的患者明顯地冷靜許多。

另一個較大規模，有60人參與的實驗也幾乎已經完成。一開始大約有40％至50％的病患自述在服藥後狀況改善；在實驗結束時，有一組服用propranolol的病人中，將近三分之二的人表示，他們不再受創傷後壓力症候群的困擾。

布魯奈特由電腦螢幕顯示他的研究成果：在五個星期的時間內，服用propranolol的患者的症狀是一條下降的曲線。「雖然我們不敢說這一定是一個更好的療法，不過跟暴露療法（exposure treatment，是目前應用於創傷後壓力症候群最普遍的療法，患者在一個安全舒適的環境中，反覆地跟心理治療師陳述創痛，希望最終可以減少這些記憶帶來的痛苦）比起來，我們看到不錯的成果，治療的時間也較短，」布魯奈特說。在布魯奈特的實驗中，病人在治療後的四個月仍然狀況良好，雖然這種疾病的復發是相當普遍的。

雖然這只是初步的實驗成果（這項實驗還必須進行雙盲研究double-blind study，也就是在實驗中，不論醫師或病人都不知道服用的是藥物或是安慰劑），但已經引起了廣泛的興趣。美國國防部就提供了布魯奈特、彼特曼、奈德等人700萬美元的資助，希望他們能在現有的藥物中，發現比propranolol更能幫功記憶重組的藥物；這項計畫希望針對已在市場流通的藥物，也就是被認為安全的藥物，這樣就可以直接使用在患者身上，而不必通過動物實驗。彼特曼和他的同事們目前正試著將麻醉藥如嗎啡等，用在齧齒類動物身上。他的團隊還發現RU-486也具有功效，RU-486是一種墮胎藥，除了干擾黃體素這種與懷孕有關的荷爾蒙以外，還會阻斷糖皮質素（glucocorticoids）的作用，糖皮質素存在於扁桃腺中，在與情緒相關的記憶中扮演重要的角色。

一邊用大姆指翻動桌上的文件，布魯奈特表示，研究記憶重組還可以同時解決許多創傷後壓力症候群以外的問題，「我們可能發現了一種治療精神疾病的新方法，」他說，「有好幾種疾病的核心，都牽涉到與情緒相關的記憶，」布魯奈特更特別強調，「很多成癮症，也都包含心理學上的元素。」

然而記憶所扮演的角色，可能不是治療吸毒者唯一要考量的因素，觸動藥物成癮者的視覺、聽覺或是嗅覺，都會是造成成癮症復發的重要誘因。腦內影像研究指出，如果吸毒者看到一個誘因，例如針頭，腦中與使用毒品有關連的區域就會立即被喚醒；心理學家雖然試著用暴露療法來使吸毒者避免這種被喚醒的情況，不過效果並不顯著。然而，相關研究顯示，阻斷與毒品有關的記憶重組在動物身上十分有效，事實上，英國劍橋大學（University of Cambridge）神經生理學家艾弗瑞特（Barry Everitt）表示，「這大概是這個研究中唯一看出成效的地方。」

記憶的真實性

緩和痛苦的記憶聽起像是美夢成真，即使對那些並未遭受到焦慮症所苦的正常人亦是如此，不過這種做法也引起一些顧慮。不論是恐懼或傷心這類的記憶，都是身為一個人不可或缺的一部分，或許很多人生中的轉捩點，也正是我們生命故事中最重要的篇章；如果這類的記憶跟我們去賣場購物的情緒沒什麼不同的話，那人類就不是現在這個樣子了。

但是布魯奈特指出，他只是試著讓創傷後壓力症候群病人的記憶，能夠進入一個正常的情緒範圍，而不是要消滅這些記憶。「如果在治療的幾個月後，那些痛苦的記憶開始模糊，你會覺得你失去了些什麼東西嗎？」布魯奈特問，「當然不會吧，那就是一段正常情緒記憶的命運。」另一方面，對於創傷後壓力症候群來說，如果那些痛苦和傷心的記憶就如同昨天發生的一樣，也會使患者難以回到正常的生活。布魯奈特認為，使用propranolol來讓這些記憶比較可以忍受，並不會成為一種讓人們忘卻每天生活中懊悔、傷心和困窘的獨特手段，其實人們早就用酒精和其他藥物來達成這些目的。

這些倫理上的顧慮，可能來自於科學家們對於記憶控制層次的誤解，學者們只能以非常微小的途徑來操縱記憶，不可能消除整片相互連結的記憶，或是幫人們建構一套全新的記憶。對於錯誤記憶和目擊陳述的研究顯示，記憶只會被輕微地影響，舉例來說，當一群人都目擊了同一場車禍，但他們對當時車速的形容，可能會因為被詰問的方式不同而有所差異，不過這對他們腦中實質的記憶並沒有太大的影響。

現在就要預測藥物和其他治療方式對於人類記憶重組的衝擊，或許還言之過早，不過阻斷記憶重組的力量，提供了科學家探究大腦儲存系統的新工具。奈德的下一步將會運用他對記憶重組的研究，來探討大腦是如何將記憶歸檔：如果老鼠聽到一種聲音和看到一種光線時，都會受到驚嚇，那麼阻斷其中一種驚嚇記憶，是否會影響到另一種呢？類似這樣的實驗將讓我們開始了解：記憶的儲存，是否會因為形成的時間或是前因後果而有所不同，還是有其他變數。這些問題的答案，應該有助於我們理解人類心智中最玄妙的領域之一。（本文作者Emily Singer是Technology Review資深的生醫記者）