工業技術研究院

多年來，科學家研究有自閉症病史的家族，想從他們的共同基因中尋找病因，卻一無所獲。研究人員改弦易轍後，自閉症之謎才逐步解開。

那男孩叫大衛，10歲。坦白說，他看上去就像個怪小孩，尤其在1960年代早期的美國紐約州長島郊區，正常人都中規中矩，端莊得體。魏格勒（Michael Wigler）當時住在花園城（Garden City），是個9年級學生，喜歡往女友家跑，他就是在那裡認識女友的弟弟大衛。半世紀之後，魏格勒仍然無法忘懷這個男孩。

「他簡直不像地球人，我好像遇見外星人。」長大後成為遺傳學家的魏格勒，任職長島東邊的冷泉港實驗室 （Cold Spring Harbor Laboratory; CSHL） 。「我之前從來都沒遇過像他那樣的人。他不只兩隻胳臂老是甩來甩去，而且常常搖頭晃腦，還有，他講話都不看著人講。可是他對棒球賽事的統計數據卻鉅細靡遺，瞭若指掌。那時我心想，『哇，這傢伙可真不一樣。我是說，不只跟我們不太一樣而已，根本非常不一樣。』」

在 1950 和 60 年代，像大衛這樣的小孩大多被當成畸型兒，也沒有特殊的稱呼。成為傑出癌症研究學者很久後，魏格勒還會跟同事、學生、博士後研究員、作家，幾乎身邊任何人提起大衛。其中一位博士後研究員後來回憶道：「當時，自閉症是存在的，只是沒有自閉症這個名稱，所以我才會不知道那男孩得了這種障礙症。」總之，對於或許能用來解釋這種異常行為的生物學之謎，魏格勒感到十分著迷。他說：「我想這大概就是我對基因變得感興趣的原因。」

現年 67 歲的魏格勒後來確實投身遺傳學領域，並在癌症研究方面，以原創思考及著作等身而聲譽卓著。也因此10 年前左右，當他一頭栽入自閉症研究時，大家都有點意外。而他和其他幾位跟他一樣特立獨行遺傳學家的初步發現 ，又更令人驚訝。

魏格勒在研究癌症時已經注意到，癌症往往源於自發性突變。這種非遺傳性突變在某一代出現，而不像亨丁頓舞蹈症 （Huntington's Disease） 之類的典型孟德爾遺傳疾病，會在家族間潛伏好幾個世代。這種 DNA 上的全新變異，遺傳學上稱作「新突變 （de novo mutation）」。魏格勒在研究癌症時所開發的識別突變技術，帶來意外的收獲。這種新突變有些往往複雜得嚇人──不是 DNA 上零星的小錯別字而已，是一大截重複或漏掉的段落，這種情況通常會造成染色體的某些區域不穩定且容易出錯。

基於魏格勒對大衛的記憶，他的癌症遺傳學成就，以及他在研究癌症基因時，領悟到過分專注於遺傳恐怕會忽略最顯著的致病基因等背景，2003 年春天，魏格勒接獲西蒙斯 （James Simons） 來電，西蒙斯以操作對沖基金致富後，與妻子聯名創立西蒙斯基金會。夫婦兩人有一個被診斷患有泛自閉症障礙 （Autism Spectrum Disorders; ASD） 的女兒。西蒙斯請魏格勒協助評估基金會收到的一份研究贊助申請。

那份計畫的研究人員打算因循舊法，先找出家族遺傳的變異，再從中辨識自閉症遺傳因子。魏格勒當時對西蒙斯直言不諱，他坦言：「我認為他們方向搞錯了，不想看他們白費功夫。」
對40年前見過的那個男孩，一直念念不忘的魏格勒，於是毛遂自薦。他記得自己當時對西蒙斯說：「自閉症？是自閉症嗎？我想研究自閉症。」

從 2007 年在《科學》期刊的論文開始，到去年10月在《自然》期刊發表為止，魏格勒的團隊及聯合研究人員徹底改寫了泛自閉症障礙的遺傳起源理論。這成果太出人意表，魏格勒自己都說簡直是「神來一筆」，很多其他遺傳學研究人員起初不肯置信，但魏格勒等人已經證明，似乎為數不少的自閉症個案來自新突變，也就是這種 DNA 構造上的新皺折並非一般遺傳得來，而是由於父親的精子或母親的卵子，在形成過程的最後關頭出了些小差錯。

重點在於，這些罕見突變會對神經系統的發育和功能產生重大影響。依照魏格勒的方法，研究人員能鎖定自閉症患者的幾個受損基因，並著手進行相關基因的亞型分類。此外，他們已經開始採取下一步行動：使用特定基因為線索，努力找出能夠指引自閉症障礙機制及療法的關鍵途徑。

排版錯誤

可想而知，自閉症遺傳學是一道大難題，畢竟，自閉症障礙的類型很廣，從非典型的高功能行為到嚴重智能障礙，混合躁動、退縮、智力過人、重度智力缺損、搖頭擺手、重複動作等各種病徵，嚴重程度又因人而異。不過，目前許多研究的前提都假定，基因發育過程中的時間和位置一旦出了小差錯，就可能造成各式各樣的典型自閉症異常行為，即社交障礙，重複念頭，跳針行為。

自從 1943 年，約翰霍普金斯醫院的肯納 （Leo Kanner） 醫師率先定義自閉症以來，學界一直為自閉症複雜而矛盾的特性而困擾。從生母的感情疏離到兒童疫苗的成份，研究人員對病因所提出的一系列假設，都無法通過科學驗證。由於自閉症往往有家族病史，所以遺傳學一向是顯而易見的研究方向。因此，研究人員花了幾年時間，收集自閉症患者家人的資料，從中尋找可能由父母遺傳給子女的突變。

遺傳學家仔細檢視基因體，試圖從親子共有的 DNA 小差錯中，找出發生率較高，足以解釋自閉症的基因特徵。但總體而言，這類嘗試始終無法提供有用資訊；照魏格勒的說法，那些屬於「沒效」的研究。雖然比對自閉症患者的基因確實可以發現一些共同的遺傳變異，但這些變異的影響根本微不足道。西蒙斯基金會科學主任費雪巴赫 （Gerald Fischbach） 表示，試圖以這種策略，從遺傳學找出自閉症病因的努力，「徹底失敗」。

基金會向他徵詢意見時，魏格勒對西蒙斯指出的正是這點。魏格勒想採取相反的方法：從親子間不同的新基因突變中尋找，這些突變雖然極為罕見，但往往破壞力極強，能對某一代產生災難性影響，從這類新突變中，找出對自閉症特別重要的遺傳因子，會更有效。因此魏格勒勸西蒙斯基金會先找出家中只有一個小孩得自閉症，父母和兄弟姐妹都沒有自閉症的個案。魏格勒和他的共同研究人，在之前的癌症研究中，已經開發出辨別新基因突變的技術，而這種技術顯然也是尋找自閉症相關基因強而有力的工具。

魏格勒轉戰自閉症時，面臨了發展障礙生物學的一個重要關口。將癌症與新基因突變聯結在一起是一回事，因為癌症往往起因於 DNA 遺傳缺陷對某些人終其一生的影響；但若要假設新突變對嬰幼兒期即發展的疾病具有重要作用，又是另一回事。魏格勒所領導的團隊，以及華盛頓大學的艾希勒（Evan Eichler） 等其他科學家，已逐步發現，基因體（genome） 不是先前研究人員所想的那樣。儘管人類基因體計畫（Human Genome Project; HGP） 已經以單一字母串表示基因體 DNA，即「序列（sequence）」，研究人員也將成千上萬只差一兩個字母的不同序列加以分類，「新派」的遺傳學家卻發現了一些反常現象，即統稱為基因體拷貝數變異（Copy Number Variations; CNV） 的大量重複、缺漏及大段落的重複。魏格勒說：「就像買了一本書，我們已經習慣封面往左翻開，頁次依序排列，內容連貫。但是想像一下，就如同有家出版商裝釘了重覆的頁次，漏掉幾頁，或頁次沒按照順序編排，這種狀況發生在人類基因體上，就稱為基因體拷貝數變異。」

這類型的突變在人類遺傳文本裡的出現率之高，出人意料。魏格勒的研究團隊在癌細胞中第一次注意到這種現象，但他有預感類似的「排版」錯誤，可能也會作用在自閉症之類的疾病。果不其然，研究人員檢測自閉症患者的基因體時，常發現大規模異常的 DNA 重複或缺漏，是父母雙方基因都沒有的突變。由於這些基因突變非遺傳自親代，因此很有可能是剛發生的遺傳文本出錯，幾乎可以肯定發生在父親的精子細胞，或母親的卵子細胞。

隨著參與研究的家庭增加，及辨識突變的技術改良，這項研究工作為自閉症（其至廣泛的神經認知障礙）描繪出全新的遺傳學面貌，並證實許多個案患者都有新突變及拷貝數變異的情形。而且這些突變似乎特別好發於對神經系統發育和認知有影響的基因。

10月，魏格勒的研究團隊和美國華盛頓大學的艾希勒、美國加州大學舊金山分校的馬修斯泰特（Matthew State）等合作夥伴，共同列出高達300個可能與自閉症相關的基因，其中有27個遭這類罕見新突變破壞的風險明顯高出。西蒙斯基金會的費雪巴赫表示，雖然每個新突變都很罕見，只在不到1%的自閉症人口中檢測出，但所有新突變可能合計發生在50%的自閉症個案。

這些基因中，有些作用時間在胎兒大腦發育的前幾週，有些在出生後才開始作用；有些影響連結神經細胞的突觸功能，有些影響細胞內 DNA 包裝 （及活化） 的方式。艾希勒的研究團隊原先已發現，其中一個基因 CHD8，與一種嚴重的兒童自閉症有關，現在更證實 CHD8 也與精神分裂症和智能障礙有關。自閉症的亞型似乎與特定基因的突變相關，有些長久以來的謎或許能因此解開，例如，為何有些自閉症個案症狀比較嚴重，有些只出現輕微的行為異常。

這些研究成果也讓我們了解為什麼自閉症如此普遍。美國加州大學聖地牙哥分校教授薩巴 （Jonathan Sebat） 曾在魏格勒的實驗室任職，參與描繪這個遺傳學新面貌。他說：「我要強調一個重要的關鍵，這也是對自閉症最重要的遺傳學見解之一，那就是，我們還沒完全理解基因體有多少可塑性，到底有多少新突變可能出現。基因體不停突變進化，人口中的新突變持續穩定地增加。每個新生兒的 DNA 序列都帶有 60 個左右的新突變，每 50 個新生兒就有一個帶有重大基因重組，這是發育障礙一個非常顯著的成因。」

另一個驚人的發現是，人類基因體中的某些區域似乎特別容易發生破損，有些這種基因體中的「熱門地點」似乎與許多形式的自閉症有關，有些甚至有長遠而顯著的演化史。若是跟艾希勒實驗室一樣，回顧這些演化，就可以看到人類有別於其他動物的特徵何時出現。艾希勒說：「雖然這樣想很怪，但自閉症可說是人類維持進化所付出的代價。」

例如，發生在 16 號染色體短臂上某個特定熱門地點的拷貝數變異，已發現與自閉症相關。艾希勒團隊的納透 （Xander Nuttle），將黑猩猩、紅毛猩猩、尼安德塔人、丹尼索瓦人 （Denisovan，一種史前人類） ，與 2,500 多名現代人類 （其中有許多自閉症患者） 的基因體 DNA 加以比對後，已經能夠看出染色體上這個區域，在人類演化史中所發生過的劇烈變化。

納透在去年秋天美國人類遺傳學會的會議上發表指出，這個突變易發區域緊鄰一個似乎會引發不穩定，稱為 BOLA2 的奇妙基因，這附近有超過 20 個基因與神經認知功能有關。人以外的靈長類動物最多只有 2 個這個基因；尼安德塔人有 2 個；現代人類有 3 到 14 個，而且研究人員檢測過的每個樣本幾乎都有１個以上的這個基因。容易引發自閉症等神經發育障礙的 BOLA2 基因既然不只一個，就表示對人類遺傳有益，否則，演化壓力早就會把重複的 BOLA2 從基因體中剔除。換句話說，可能導致自閉症的基因既然會重複，就表示這種基因的重複可能是做為艾希勒所謂的新基因變異體「苗圃」，用來增強認知或其他人類特徵。

艾希勒表示：「這整件事的演化轉折，在於我們的基因體確實為了失敗做好準備，因為常有可能刪除和複製。另一方面來說，新基因出現在認知上帶來的好處，彌補了這種選擇性的缺點。」

診斷希望

儘管近來自閉症遺傳學研究有所進展，但臨床部分仍沒有太大變化。去年11月的美國神經科學學會會議上，美國精神衛生總署（National Institute of Mental Health; NIMH） 署長殷塞爾（Thomas Insel）在接受西蒙斯基金會記者訪問時，提醒大家這些最新發現所代表的意義，他說：「這段時間的成果很了不起，不過，個案與家人需要的是療法，而不是論文。」

遺傳學家在辨識出愈來愈多自閉症相關基因的同時，也開始將自閉症依相關的突變進行分類。例如：艾希勒的研究團隊最近集合了一批 CHD8 基因突變的個案，艾希勒說，你們看，這些個案有許多相同症狀，例如：73% 的人合併嚴重的胃腸道問題。（研究人員後來發現，CHD8在腸道也很活躍。）這類研究成果，未來可能有助於基因療法的開發，隨著更多與自閉症相關的罕見突變被發現，我們希望未來這些發生新突變基因集合起來，能指點我們和神經發育功能關係密切的分子途徑。

研究人員毫不遲疑地指出，新突變只是自閉症的其中一環，科學家繼續尋找可能扮演重要角色的遺傳突變及共通變異。不過，魏格勒等人所找出具新突變的基因，為這個領域帶來了新希望。雖然魏格勒表示，從遺傳學研究成果到開發出有效藥物之間，「還有很長的路要走」，但他在這些突變的本質中預見可能的自閉症療法。他說：「因為患自閉症的孩子有一個壞的基因和一個好的基因，我認為應該有辦法讓那個好的基因作用更強，進而扭轉局勢。」
遺傳研究成果同時顯示，更激烈（且挑戰道德標準）的療法在更遠的未來，並非不可能。艾希勒表示：「許多我們現在認為對自閉症很重要的基因，主要作用於第8至16週的發展階段，因此除了及早診斷外，甚至有人認為，為了更顯著的改善，必須及早治療。」魏格勒說，由於這些基因多數也與智力有關，難免會讓人想藉由胎兒基因體分析，及精密基因編輯工具等新技術，對認知發展進行更大程度的干預。 他補充道：「這種作法有點危險，因為這樣下去，我們會變成訂製寶寶和電影《千鈞一髮》（Gattaca）裡那樣的世界，自閉症領域確實讓我們不得不正視科幻小說的一些內容。」

不管魏格勒再怎麼迫切想解開自閉症之謎，他的好奇心也有止境，被問到他是否曾想聯絡上大衛，那個一開始引發他對自閉症興趣的男孩時，他身體往後退了一點，脫口而出：「那不行，太冒失了。」但講起前女友的自閉症弟弟，他仍然忍不住驚嘆，「不是他自己想跟別人不一樣，你知道嗎？問題是他沒有。如果有的話，他可能做完全相反的事，但他反正就很不一樣，真的很奇妙。」

史蒂芬霍爾 （Stephen S. Hall），科普作家，長居紐約，於紐約大學教授科學傳播與新聞。前一篇為Technology Review撰寫的專文是：《神經科學研究的新利器 （Neuroscience’s New Toolbox）》
Copyright © 2015, Stephen S. Hall. All Rights Reserved.



本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權
Technology Review, Published by MIT.
TECHNOLOGY REVIEW
internet URL: www.technologyreview.com