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工業技術研究院

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工業技術與資訊月刊

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電擊治大腦

撰文/皮歐瑞(Adam Piore) 翻譯/梁豫婷 攝影/蘭卡斯特(Lauren Lancaster)

提起他的強迫症患者,艾斯坎達 (Emad Eskandar) 指的不是會按顏色大小名稱整理音樂收藏的那種人,也不是每次出門都要摸烤盤轉盤兩下,說什麼「不好意思,我有點強迫症」的那種。

艾斯坎達的強迫症病人要花三小時洗澡,八小時用漂白水清潔環境;到了約診的日子,等待看診前,會在飯店浴室洗手臺前一直洗手,停不下來。美國估計有250萬名成人強迫症患者,但只有試遍無鬱寧、安納福寧、百憂解等藥物,以及認知行為治療等其他療法的病患,才會躺上艾斯坎達在麻州總醫院的手術臺。他們已經無計可施,幾乎什麼都願意一試,甚至是深層腦刺激,這個艾斯坎達過去15年鑽研精進的孤注一擲。

手術第一階段,艾斯坎達會在病患頭顱鑽兩個直徑約1.8公分大的圓孔,再將42公分長的電極,置入腦部灰質深七公分處。約兩天後進行手術第二階段,將一個囊袋放到胸部或腹部皮下,然後在這個空間植入脈波產生器與電池的裝置組後,拉電線到頭顱,與電極線相通。裝置打開會發出電流,對從動機相關的大腦原始區域傳送訊息到額葉的神經纖維,給予刺激。艾斯坎達的病例中,50%接著會出現奇蹟:強迫症漸漸減輕,最後消失。

這種治療雖然聽來很極端,但某方面而言他的病人很幸運。為憂鬱症、創傷後壓力症候群、思覺失調症等精神疾病所苦的幾百萬美國人,沒有這種美國食品藥物管理局許可的最後手段可選,邊緣性人格違常與創傷性腦損傷病人也無法受惠,不過前述情況可能很快有所轉變。

深層腦刺激術用來治療帕金森氏症重症病患已有20年歷史(自2009年也用來治療人數少得多的強迫症患者),目前有多達125,000名患者,腦中已植入電極。過去一年,艾斯坎達以共同主持人身份,領導由醫師、科學家、工程師組成的團隊,執行美國總統歐巴馬大腦活動圖譜計畫中,一項五年3,000萬美元預算,針對以深層腦刺激術治療嚴重精神疾病的研究,這些嚴重精神疾病大多太複雜難解,市面上現有系統仍無法加以治療。知覺失調症、創傷後壓力症候群、憂鬱症等疾病的特徵,在於腦部不可預期的變化造成間歇性發作,治療裝置必須不只能刺激大腦,且可即時監控腦部活動,並偵測出許多連神經科學家都還無法辨識的異常。

未來要靠艾斯坎達及他和搭檔多爾迪(Darin Dougherty)長期共同領導的麻省總醫院團隊,找出這些疾病患者的大腦與健康人之間有什麼區別,再想出用什麼樣的電刺激型態給予治療,他坦承:「我們的目標遠大得嚇人。」

艾斯坎達與查理斯河對岸德雷帕實驗室(Draper Laboratory) 的工程師密切合作,開發設計植入的硬體裝置,德雷帕現有的深層腦刺激系統雛型,已可紀錄大腦深層及表面共幾百處的訊號。這項裝置會用模式辨識軟體偵測與病患心智狀態相關的異常活動,並刺激產生反應的大腦部位,德雷帕的工程師正在研究進一步縮減裝置尺寸,希望可以在2016年展開人體試驗。

精神科醫師大多同意對精神疾病亟需新療法,目前的用藥不但效果不彰,還常引起惱人的副作用。原因之一是藥物會改變大腦整體化學狀態,而非針對局部作用,以致於健康神經元也出現行為轉變。

另一方面,用電刺激時,醫師可以將目標限定在特定神經群,只對大腦中引起問題的小區域給予治療。精神科醫師多爾迪說:「深層腦刺激讓我們得以刺激已知造成病症的確切迴路,並且依照不同的需要操縱迴路的開關。」多爾迪與艾斯坎達共同主持的麻省總醫院神經治療科,是全美最繁忙的精神外科手術中心。

要以這種方式治療,外科醫師當然需要能辨識及了解造成腦部疾病的準確迴路,但許多腦部疾病尚未確認相關的迴路,儘管神經科學家對大腦迴路的排列與作用有很多認識,卻一直很少能在迴路運作的當下進行觀察。不過艾斯坎達和多爾迪表示他們正在開發測試的科技,將大幅提升可行度,他們相信長時間同步紀錄一個以上的神經區塊,足以改變我們對各種精神疾病的定義與理解;更重要的是,找出更有效的治療方法。

平定波濤

自古以來,內科醫師便不斷試驗用電治療腦部疾病,有時甚至拿電鰩(一種帶電的魚)電擊頭顱。1987年在法國手術室中誕生的深層腦刺激術,是神經外科醫師貝納比(Alim Louis Benabid)在預備為一位會不由自主發抖的病患進行手術時,意外發現。

幾十年來,腦外科醫師所動的這種手術,雖然極端,卻往往對這類病患頗具成效:在頭顱上鑽孔,去除認定引發問題的大腦區域,這種手術有時用於其他動作障礙、重度癲癇及某些精神疾病。1987年那天,貝納比原訂去除患者的丘腦(大腦深處一個核桃狀結構),他計畫部分破壞或「搗毀」這個組織,好將傳至身體末稍神經纖維,導致病患手抖的失散電脈衝,從源頭切斷。

當然,任何腦部手術風險都很高,失之毫釐就會造成癱瘓、失明,甚至喪命。為防止意外,貝納比依外科慣例:讓患者在手術台上保持清醒,可以這麼做是因為大腦中無神經疼痛接受器。他將電探針放入計劃移除的大腦部位,接著打出脈衝,密切觀察患者,確認刺激未引發預期外的反應。神經外科用這種技術確認欲去除的部位,已有超過半世紀的歷史,電極送出的微弱電流會觸發附近的神經元,顯示這些神經元是否對身體有任何作用,以及有什麼作用。

1987 年時,神經科學家間已協議出手術規範,那天貝納比決定不用規範的50赫茲電刺激病患大腦,而是把頻率調高到接近100赫茲。他對目標區域通電後,結果出乎意料:患者顫抖多年的手停了下來,貝納比把電關掉,他又抖了起來,再通電,又停了下來。貝納比因此了解,用高頻刺激反而會消除引起困擾的症狀。

貝納比在1991年發表論文,詳述自己如何用深層腦刺激治療身體兩側的顫抖,隨後又發表另一篇劃時代的論文,證實他能夠改善動作遲緩、肌肉僵硬等,讓帕金森氏症患者疲憊的其他許多症狀。美國食品藥物管理局於1997年核准深層腦刺激用於治療顫抖,2002年核准用於治療帕金森氏症,目前為止,已有數萬名患者曾接受深層腦刺激。

即使如此,經過多年,科學家仍對深層腦刺激有效的原因莫衷一是,科學家很早就知道不由自主的顫抖與大腦深層結構中,控制身體動作的運動皮質區持續活化發出錯誤訊號有關。1980年代以前,他們就已經知道帕金森氏症的訊號,是由於大腦結構基底核中的化學傳導物質多巴胺不足所造成,然而幾十年來,對基底核及其他大腦深層組織的了解仍然靠臆測為主。

根據貝納比的理論,這是因為刺激神經元抑制了異常活動,透過過去十年左右的動物研究,神經科學家已能更精準地測量神經元輸出,且發現深層腦刺激似乎反而會觸發活動。專攻動作失調的加州大學舊金山分校神經外科醫師史塔(Philip Starr),提出一項先進的理論:他認為深層腦刺激的作用來自讓迴路內的觸發模式「失靈」。

大腦中的電訊像海洋中流動的能量般,以波浪的形式前進,且同海上風暴一樣,大浪若速度恰好的話,會沿途吸納小浪。以帕金森氏症而言,異常活動會愈來愈強,直到於影響迴路的病態活動,淹沒一切其他活動。深層腦刺激會將這些浪重新打散,解開被鎖定的迴路,讓較小的訊號得以通過。

不論深層腦刺激的作用機制為何,研究人員終將要思考如何將這項技術擴大用於治療其他腦部疾病,尤其是那些難以根治的精神疾病。

憂鬱症

我前往麻省總醫院手術室採訪艾斯坎達那天,見到他的一位強迫症病患,這位擦著深藍色指甲油的女士,平躺在擔架上,在這項手術前已經用遍其他療法,都不見起色。此時麻醉後的患者置身一盤盤亮晃晃的金屬刀剪之間,身上蓋著護理師幫她舖的白色開刀巾,護理師已先將她的頭髮剃掉,用夾子和螺絲把一個堅固的方型框架固定在她的額頭與頭顱兩側,框架兩個支臂上刻有最小單位到公釐的微小刻度與數字。這些數字可以幫助艾斯坎達,依計畫精準地把金屬導管一一插進病人大腦皮層,直達大腦中央的目標位置。

首先,神經外科醫師需要找出路徑圖,穿著手術服,將手術口罩隨性推到手術帽上的艾斯坎達坐在一旁,移動滑鼠游標指著螢幕上四張片子中的某一張中央,解說病患的大腦情況,四張影像是從四個不同角度拍的。他跟年輕的外科醫師說:「太好了,要到這個位置,從這裡進去。」
艾斯坎達已為許多強迫症病患植入電極,他是早在美國食品藥物管理局於2009年核准廣泛使用這種治療前,最早期試驗性進行這種手術的外科醫師之一,他其實正是為此而決定讀醫。

高中時,艾斯坎達的數學和物理成績優異,進內布拉斯加大學時,立志成為化學工程師,但這個志向在他到精神療養機構,從事急性精神疾病夜間觀護工作後,有了變化。那裡有位西北大學數學博士無助地被自己的幻覺混淆,艾斯坎達記得還有個與他同齡的男生,衣著凌亂,在范海倫(Van Halen)的歌裡會聽見人聲。有次戶外活動時間,艾斯坎達不留心,讓他翻出圍牆,警察幾小時後才在高速公路上找到他,他當時手裡拿支叉子,正在指揮交通。

艾斯坎達對這些幻覺的強度覺得驚異,且對醫師對精神疾病的了解之少,難以置信,他回憶:「那裡的感覺跟普通醫院很不一樣,就像,『到底有沒有人知道這怎麼回事啊?』」為了解開大腦的奧妙,他申請進入醫學院。在結束美國國家衛生研究院的短期腦部研究工作後,他獲聘為麻省總醫院的住院醫師,當時正值美國食品藥物管理局剛核准使用深層腦刺激治療動作失調。幾年前還在興味盎然地長期觀察大腦疾病患者,這時他已經在為他們動手術,而且過程中還有機會測量他們的腦神經活動,加入尋找這些怪異舉止成因的行列。住院醫師結束後,他繼續留任麻省總醫院。

艾斯坎達當時站在這名強迫症患者的光頭邊,低頭用奇異筆標記開口位置,接著扳動病患頭上金屬架的一個附件,調整角度對齊刻度上的數字後,向護士、住院醫師及其他圍觀手術的人示意自己已預備完成。幾分鐘後,他已經在病患頭顱鑿出兩個洞,並用頭戴裝置導航,將兩條中空金屬長管穿過大腦外層,插入灰質中央,然後在管子中放進兩片薄薄的電極,待置入裝置後拉線,接著把導管拔出後,用絲線將電極縫好固定在頭皮上後,用骨水泥封住鑿孔。

置入病患體內的這項裝置對強迫症具有療效,但用的是已經幾十年的技術,這位資深神經外科醫師相信,目前臨床使用的深層腦刺激系統,一旦經最新技術改良後,臨床醫師能做的比現在多更多。艾斯坎達說:「想想過去20年奈米技術的進展,還有摩爾定律等等,而這項裝置是1990年代的產品,1980年代設計開發這個時,我連手機都沒有。」

德雷帕正在開發的新系統,由艾斯坎達與麻省總醫院的團隊合力設計,未來可以滙集包含大腦外層放置的感應器組在內,高達320個電極的數據,並同步通電刺激。病患的胸腹中不必植入龐大的處理器,這項裝置包含比手機還小的微型中央集線器,內建電池,整組系統小到可以整齊地放在腦後,頭顱中央集線器裝在最多五個陶瓷與鈦金屬製的電子衛星上,小到可以放進頭頂顱骨鑽孔的每個衛星,都能將從電極收集來的數據傳送出去,與感應器或腦深處的電極以導線相連。團隊並設立一個遠端控制中心,與頭顱中央集線器進行無線通訊,不但能幫中央集線器充電,還可以分析當天儲存的各項數據。

這項有好幾條線和感應器的裝置,可能會是艾斯坎達與同事將這項技術擴大應用到憂鬱症或其他更複雜精神疾病的關鍵。他和多爾迪在2000年代中期,取得使用深層腦刺激治療憂鬱症的試驗許可,試驗結果發現,有些受試病患獲得團隊所努力達成的明顯成效,但可惜也有很多受試者看不出治療效果。如果有更先進的裝置,或許就能依病患個別情況調整,讓治療更精準,並且才有可能為更多人進行更有效的治療。

他們第一個受試病患已試過所有最先進的藥物,還進行過30次電痙攣治療。這名叫做莫菲 (Liss Murphy)的病患,在遇上多爾迪前已走投無路,她原本住在芝加哥,是充滿活力的30多歲公關經理,但兩年多前憂鬱症發作,讓她連續幾週無法工作,連說話都沒辦法,有天離開公司後,再也沒回去,2004年她搬到波士頓,最後進了麥克連醫院 (McLean Hospital)。

艾斯坎達幫她動過手術後,莫菲的恢復狀況出奇地好,能夠恢復與親友的往來,相隔多年,她和兒子終於再次共享幸福喜悅的歡笑時光。不過真正領教到這項療法的威力是在2012年,當時由於感染的緣故,醫師必須將莫菲身上的裝置關掉幾個月,不出幾天,憂鬱症就回來了,但裝置再打開時,莫菲說她有徹底脫胎換骨的感覺。

莫菲說:「就像身體有一股暖流通過,我可以感覺得到裝置打開了,隔天醒來時,世界煥然一新,外頭的色彩變得明亮。我帶兒子去參加聽故事時間,在那之前,我已經好幾個月沒單獨跟他一起做過什麼了,一切又像新的一樣,恍如隔世。」

受到這個病例的鼓勵,多爾迪和艾斯坎達將試驗範圍擴大,且在更多病患身上看到類似效果(當然不是全部),當時也有別人已在進行深層腦刺激治療憂鬱症的研究。2003年三月,多倫多大學神經學家梅柏(Helen Mayberf)在一位憂鬱症患者大腦裡的膝下扣帶 (subgenual cingulate)結構,植入深層腦刺激裝置,2005年,也就是莫菲進行手術的前一年,梅柏在《神經元(Neuron》期刊中發表論文,提出六個個案報告(他後續又研究20名患者,並持續追蹤至今。)這些病患有的跟莫菲一樣,原本幾乎無法動彈,卻在手術後康復。

梅柏在深層腦刺激研究初期的進展,及多爾迪和艾斯坎達團隊的成果,讓大家預期這項技術會很快獲得美國食品藥物管理局核准,用於治療影響美國幾百萬人的憂鬱症。多爾迪表示,這兩組團隊各有約50%的反應率,三分之一的病例獲得緩解,但美國食品藥物管理局規定,在核准前,這項療法必須進行含控制組的大規模試驗,評量有多少來自安慰效果。實驗人員在每個志願受試者腦中植入深層腦刺激裝置後,將他們隨機平分為兩組,一半的人接受標準電極刺激,另一半的人則維持未通電,美國食品藥物管理局在分析初步資料後,中止了這兩項試驗計畫。多爾迪說:「試驗結果,安慰效果的比例很高,但對某些人,這確實有效。」

艾斯坎達和多爾迪看過太多復原良好的例子,對這項治療絲毫不改信心,梅柏也仍然堅信深層腦刺激對憂鬱症的威力,但他們三人也都相信,德雷帕開發中的這種更精密成熟的深層腦刺激系統才能提升療效。原因很簡單:憂鬱症和其他精神疾病發生問題的人體部位都不限定在一處,這些神經迴路病變通常具有複雜的多項徵狀,且可能因神經迴路受影響的部分不同,而有所不同,這表示憂鬱症有不同類型,病患類型也不同,每個人的反應可能取決於大腦受刺激的部位、時間點、方式而有所不同。

近年來,梅柏選定一個深層腦刺激的目標部位(取名為25區),開始繪製由該區幅射出的連結圖譜,他反向進行的目的,是為了找出各個中樞及相連部位,對迴路進行還原工程。他相信,如果有一個能對多重部位感應與刺激的複雜裝置,或許就可以針對不同患者提供不同治療,依個別症狀及神經活動模式調整刺激模式。

不過,艾斯坎達和多爾迪的目標更高,他們希望開發出更多療法,治療難以用目前這種原始單向裝置治療的複雜精神疾病。

顏色會說話

我坐在艾斯坎達的實驗室,觀看一個可以看見大腦內部的透明頭顱3D旋轉影像,在黑白的腦中,不同神經活動模式分別用藍綠、橘、紫紅標示,這是艾斯坎達的同事以功能性磁振造影(fMRI)製成,這項技術藉測量大腦不同部位的血流量,紀錄大腦神經活動情形。藍綠色顯示的是健康受試者做某件事時的大腦活動模式;橘色和紫紅色則分別顯示兩個精神疾病患者也做同一件事時的大腦活動模式,三個模式彼此各異,雖然橘色和紫紅色患者都被診斷為憂鬱症重症,兩人卻各有另一個疾病:一個是創傷後壓力症候群,另一個則有廣泛性焦慮症。

多爾迪說:「就定義而言,這些都是症候群。」他說明,這也是為何更精準且針對患者調整的治療,能夠改變情況。他說:「憂鬱症不是發生在特定的一個位置上,創傷後壓力症候群不是,邊緣型人格病患也不是。」

艾斯坎達指著兩位憂鬱症病患的大腦模式解釋,使用現有的深層腦刺激系統治療,只能把電極線通電,對兩個病患的大腦同樣部位給予刺激,相反地,多爾迪和艾斯坎達與德雷帕同共開發的先進深層腦刺激系統,未來則能夠即時感應到大腦活動的異常,對任何受影響的部位給予刺激,因應不同模式的變化作出調整,每次針對正確部位發送一次刺激。

艾斯坎達請我再看一次螢幕,他告訴我,我們看的這三張掃瞄,是受試者在做一件能夠測量他們大腦平靜情感區能力的事時,及問他們一個需要集中注意力與心智清晰才能作答的問題時,大腦的活動紀錄。艾斯坎達指著其中一位憂鬱症患者的大腦的活動模式解釋,他說,同樣模式也常見於創傷後壓力症候群的患者,大腦中主導情緒產生的杏仁核因活動中而發亮,觸發的程度遠遠強過做同一件事的健康受試者,彷彿這名患者大腦的情緒部位正在尖叫,淹沒了其他一切。

艾斯坎達要大家試想,如果我們能夠駕馭這種大腦反應,手動開關相應的部位,會怎麼樣?事實上,他曾試過在一位已因癲癇手術而預先植入電極線的患者身上示範(神經外科醫師常用這項技術監測大腦活動並確認引起發作的確切部位,)艾斯坎達和他的團隊藉著刺激杏仁核,就能讓看著一張人臉相片的患者出現激動的情緒反應,也能刺激另一個部位(前扣帶迴皮質)讓反應變遲緩。

這組團隊希望能設計一套新的深層腦刺激療法:這項未來裝置的電極線會根據每個人的種種症狀,插入不同部位,視大腦神經迴路的異常情況,決定對哪一個部位給予刺激。艾斯坎達對用這項新工具治療憂鬱症的前景感到樂觀,同時也對用來治療創傷後壓力症候群與廣泛性焦慮症抱著很高的期待,他甚至覺得可能可以用在治療成癮、知覺失調症及頭部外傷,但他也承認,他和多爾迪研究中的某些疾病,如邊緣型人格病患,依舊無計可施,甚至強迫症這個唯一一項美國食品藥物管理局核准使用深層腦刺激的適應症,成功率仍然在50% 左右徘徊。這項事實殘酷地提醒他們,未來仍充滿挑戰。

事實上,艾斯坎達和多爾迪很清楚,人腦仍然是目前所知最奧妙複雜的生物系統,我們雖然很努力,但在許多方面,仍然對它只有一知半解。艾斯坎達說,今年年底前,他希望可以展示這套能夠感測特定大腦活動模式,並做出反應的新系統,對這項技術而言,這算是簡單的測驗,即使如此,也不保證成功。他說:「我很確定,不會第一次就成功,說不定到第三次也不會成功,但總有一天會成功,我們會一直試,試到成功為止。」

本文作者皮歐瑞 (Adam Piore) 為駐紐約特約記者。

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