『您的瀏覽器不支援JavaScript功能,若網頁功能無法正常使用時,請開啟瀏覽器JavaScript狀態』

跳到主要內容區塊

工業技術研究院

:::

工業技術與資訊月刊

294期2016年04月號

出版日期:2016/04/15

正方形 Icon 觀念探索 Trend

2016 10大突破性科技(上)

譯/梁豫婷

免疫工程

本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊授權。
本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊授權。

基因改造過的免疫細胞被用來挽救癌症病患的生命,或許只是開端。


醫師望著罹患血癌的蕾拉(Layla Richards),經過大量化療及一次骨髓移植,癌細胞仍在她的血管中肆虐。去年六月,這個周歲大的小女孩已藥石罔效,她的父母哀求:「沒別的辦法了嗎?」

其實是有的。在收治她的倫敦大奧蒙德街醫院(Great Ormond Street Hospital),有一瓶經過基因改造可追蹤摧毀血癌細胞的白血球,冰存在冷凍庫中,但院方尚未申請試驗許可。這批白血球歷經史上最浩大的治療用細胞基因改造工程,且四次改造中有兩次是透過基因組編輯的新技術進行。

院方一名醫師旋即和位在紐約曼哈頓東區的生技公司Cellectis通上電話。這項癌症療法是由起源於法國的Cellectis開發擁有,以稱為TALENs的基因編輯技術,對活細胞中的DNA進行裁剪修補。Cellectis執行長舒利卡(André Choulika)說:「我們接到醫師的電話,他說,『這裡有個缺乏T細胞的小女孩,已經沒別的辦法了。』他們想跟我們拿品管測試階段製造的T細胞。」

醫師想讓未參與臨床試驗的蕾拉成為「特例」,接受這種藥物治療。這是在賭賭看,因為這種療法之前只在小老鼠身上試驗過,一旦失敗,Cellectis的股價和名聲可能重挫,即使成功,也可能招來主管機關關切,舒利卡說:「我們當初是賭上陷入負面新聞的可能,去救人一命。」

T細胞又稱為免疫系統殺手細胞,2011年,紐約和費城的醫師宣布找到控制T細胞的辦法後,Cellectis即投入研發以T細胞治療癌症,他們現在的技術已可做到從血液中取出T細胞後,利用病毒插入新的DNA,指揮T細胞將血癌病變細胞當作攻擊目標。經過300名受試者測試,這項療法成效顯著,多數患者病情徹底緩解,目前已有十多家製藥和生技公司計劃推出。

Cellectis的T細胞改造技術用途更廣,以往治療時用的是病患本身的細胞,但有些患者,尤其像蕾拉這樣的幼童,體內缺乏足夠的T細胞。

Cellectis預期會有這種狀況,因此一開始就計劃用基因編輯技術,更精密地將捐贈血液改造成單純得多的「通用型」T細胞,除了照樣將新的DNA插入T細胞外,也同時利用基因編輯技術,移除T細胞中用來偵測外來分子的受體。

舒利卡說,「T細胞有很強的攻擊潛力,但問題是X先生的T細胞不能注入Y先生體內,因為他們會把Y先生視為『不是自己人』而展開全面攻擊,患者會吃不消。」但若像大奧蒙德街醫院冰存的那些T細胞一樣經過基因編輯,這種風險就能大幅降低,至少當初大家是這麼希望。

去年11月,大奧蒙德街醫院宣布蕾拉康復的消息後,引發英國媒體爭相報導這則勇敢孩子與果斷醫師的溫馨故事。Cellectis的股價隨占據各大報章的頭版報導而飆升,兩週後,製藥商輝瑞(Pfizer)和施維雅(Servier)宣布以4,000萬美元的價格收購這項治療技術。

蕾拉的病例雖然還有許多細節沒公布,某些癌症專家也表示仍不清楚改造過的T細胞發揮了什麼作用,但她的康復使「免疫工程」成為目光焦點,彰顯免疫系統控制和操縱技術的進步,是如何為癌症治療帶來始料未及的突破,並可能有助於開發出治療愛滋病毒、關節炎、多發性硬化症等自身免疫疾病的新方法。

已知殺手


被稱為自然界「大規模毀滅性武器」的人體免疫系統,由主要分為十多個類別的細胞組成,其中包括多種T細胞,免疫系統會抵抗陌生病毒,抑制癌症(儘管有時失靈),並大多能避免傷及自身組織,免疫系統的記憶能力是所有疫苗作用的依據。
一百多年前,美國外科醫師科利(William Coley)就注意到意外感染有時會造成腫瘤消失,他將鏈球菌培養基注入癌症患者體內,發現部分病例的腫瘤縮小。科利在1893年發表的這項發現顯示,免疫系統有抗癌的能力,但作用原理是什麼呢?直到最近,答案仍不得而知,癌症免疫療法的想法也被認為行不通。

但科學家已逐步摸索出掌管免疫系統與腫瘤互動方式的分子網路,過去幾年,透過這些發現,醫藥公司和實驗室得以開始操縱免疫系統的行為。獲頒1993年諾貝爾醫學獎的麻省理工學院科赫綜合癌症研究中心(Koch Institute for Integrative Cancer Research)生物學家夏普(Philip Sharp)說:「歷經40多年的科學研究,我們大致了解腫瘤細胞和免疫系統如何對話,並試圖藉著加入他們的交談取得療效。我們現在只有五歲小孩的程度,曉得當中有名詞,也有動詞,但各式各樣的字詞和語義則還在摸索中。」

在所有提出的構想中,最極端的是去修改T細胞本身的基因指令,而透過TALENs或最新的CRISPR等基因編輯技術,這已經不難辦到。去年,基因編輯新創公司愛迪塔斯醫藥(Editas Medicine)和英特利亞治療(Intellia Therapeutics)雙雙與研發T細胞療法的公司達成交易。加州大學舊金山分校研究員布魯斯通(Jeffrey Bluestone)說:「這是最好的安排,免疫細胞就像運轉良好的機器,但我們可以讓他們運轉得更好。」

在數十年的研究(及各項獲諾貝爾獎的免疫學相關成果)累積下,研究人員逐漸拼湊出T細胞如何辨識和殺死入侵者等許多重要細節,透過顯微鏡,可以看到這些細胞展現類似動物的行為:遊走、探查、抓住別的細胞、向對方注射有毒顆粒。加州大學舊金山分校合成生物學家林行健(Wendell Lim)表示,「令人興奮的是,他們有能力移動,是自主的,免疫細胞會與其他細胞交談、下毒、改變微環境中的情況、具有記憶力,並能分裂增殖。在我看來,他們是群小小機器人。」

林行健在他稱之為「合成免疫學」的領域中屢屢取得重大突破,今年和去年,他製造出一些未來T細胞,這些只在小鼠身上測試過的細胞,唯有加入特定藥物時,才會展開追殺目標的行動;這項特性可用來在特定的時間地點觸發細胞,即林行健所稱的「遠端控制」。他還設計了一種「兩段式」T細胞,只有辨識到兩種不同(而非單一)記號時,才會擊殺癌細胞,這就像對敵軍進行雙重身份確認,林行健將之比
喻為感測迴路或「Google進階搜尋(advanced Google search)」。

這些研究至關緊要,因為讓T細胞以肝、肺、腦的腫瘤為目標危險性極高,有些患者在試驗中不幸亡故,問題往往出在誤殺隊友,目前為止,尚無簡單的辦法可以讓T細胞只向癌細胞開火。為了將自己的設計商業化,林行健創立了「細胞設計實驗室(Cell Design Labs)」,儘管他拒絕透露募集到的具體金額,但也表示,任何從事T細胞研究的人都對這項構想所吸引到的資金規模感到驚訝,他說:「會讓人瞠目結舌。」

Google 療法


不只是全球製藥大廠,現在就連科技龍頭也紛紛加入尋找免疫療法的行列。夏普指出,去年Google邀集頂尖免疫腫瘤學家和生物工程師,在麻省理工學院舉辦兩場會議,討論免疫療法的哪些部分可以「Google化」。與會人士表示,這家搜尋引擎龍頭特別關注那些能快速指認出腫瘤切片中細胞的新技術,這些方法可能會產生免疫系統細胞在腫瘤內實際作用,及如何加以人為操縱的大量相關資料,Google 至今仍未公布內部生命科學團隊「Verily」在癌症免疫療法方面的計畫,但我在紐約聯合廣場,採訪到曾任職臉書,目前在西奈山醫院及醫學院擔任實驗室負責人的哈默巴赫(Jeffrey Hammerbacher),他和12名程式工程師在明亮的閣樓中,同樣也在進行T細胞研究,(現場最血腥的畫面是牆上一張外科醫師滿臉倦容的相片。)他正在開發一套可解讀患者癌細胞核酸序列(DNA sequence),並據此推測可以如何引發殺手T細胞反應的軟體。

西奈山醫院預計今年進入臨床試驗階段,患者會接受一劑非常態蛋白片段注射,這種蛋白片段照哈默巴赫的軟體計算,能訓練T細胞攻擊癌細胞。他說:「有趣的是,我們(向美國食品藥物管理局)送審的並不是分子,而是演算法,將程式跑出來的結果做為療法,恐怕是首開先例。」

今年一月,朱諾治療(Juno Therapeutics)以1.25億美元的價格收購位於波士頓,專門開發個別T細胞DNA定序技術的AbVitro,朱諾正嘗試找出對癌細胞有作用的T細胞,並對他們的受體展開研究。朱諾治療首席科學家列維斯基(Hyam Levitsky)表示,以往需花上七個月的實驗,現在只要七天,數據也持續累積:平均一次實驗會產生100GB的資訊量。他說:「很多目前進行中的工作都仰賴技術,這些早已提出的疑問,以往遲遲無從解答,如今卻能以前所未見的方式具體處理。」

癌症以外


去年三月,輝瑞任命林家揚(John Lin)領軍位於舊金山的生技團隊,這個編制負責開發癌症用藥,並於近期投入T細胞改造。林家揚表示,早在蕾拉的消息還沒曝光前,輝瑞就已與Cellectis展開磋商,甚至要不是新聞報導,根本沒人知道這女孩有接受治療的事。他說:「引起關注根本是突如其來。」

林家揚表示,多年的科學研究終於將這項技術提高到足以製作醫療產品,他認為這種療法未來不只用在治療血癌,甚至癌症以外的疾病。他說:「我們認為改造人類細胞這個基本原理,能有更廣泛的應用,而免疫系統會成為最便利的載具,因為他們可以遊走移轉,進而發揮重要作用。」

研究人員已就糖尿病、多發性硬化症、狼瘡等自身免疫疾病著手,T細胞基因工程師也注意到了傳染病。對發現愛滋病毒感染人體細胞機制有所貢獻的美國國家衛生研究院病毒學家貝格(Edward Berger)認為,永久控制病毒(即所謂的「功能性康復」)是可行的,他表示會開始在猴子體內注射經基因改造的T細胞,試圖搜尋並摧毀任何複製猿猴免疫缺陷病毒的細胞。

實際進展沒有理論這麼容易,貝格認為接下來肯定還需多年的摸索跌撞,此外,大多數T細胞改造的相關規則都要求患者或猴子服用可暫時殺死本身T細胞的藥物,但此舉不無風險。貝格說:「以目前的技術而言,這是種相當激烈的療法,你不會拿來治唇皰疹。」儘管目前愛滋病毒治療已有長足進步,但仍需要更好的療法,因為以現有的療法治療後,病毒仍會繼續潛伏在人體內,患者需要終生服用抗反轉錄病毒藥物,透過免疫工程或許可以不用,在貝格看來,這招有可能可以一勞永逸控制住病毒。

他說:「我的構想完全受到癌症研究的啟發,我們借用他們成功治癒血癌的經驗,以同樣的概念改造免疫系統去治療其他疾病將成為未來的重要方向。我認為以傳染病而言,愛滋病毒是最好的候選者,你要是有機會跟愛滋病毒感染族群交談的話,就會發現他們多麼渴望能藥到病除,最好是可以一勞永逸的療法。」

精準編輯植物基因

CRISPR能夠低成本精準調整基因,賦予作物抗病及抗旱力。


一種新的基因編輯技術能精準地改良作物,以提高糧食產量,並提升作物的抗旱及抗病力,過去一年的研究顯示,改良後的植物不留外源DNA的痕跡,因此不但得以不受現有基因改造作物法令規範,也能避開消費者對這些基因改造作物的眾多疑慮。
這項技術稱為CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeats / 群聚且有規律間隔的短回文重複序列),經CRISPR改造的植物如雨後春筍般出現在世界各地的實驗溫室,中國一所實驗室已運用這項技術打造出抗真菌的小麥;有幾個其他中國團隊將這項技術用於提高稻米產量;英國的一組團隊則藉以修改大麥中控制種子發芽的基因,好培育出更加抗旱的品種。由於操作簡單,又能省去漫長又昂貴的基因改造作物核准過程,這項技術受到愈來愈多不願承擔傳統基因改造工程費用與風險的研究實驗室、小公司、公家育種單位者青睞。

英國諾威治聖斯伯利實驗室(Sainsbury Lab)的卡蒙(Sophien Kamoun)表示,對作物有害的微生物會不斷演化,科學家要隨時跟上,基因編輯技術的協助至關重要。卡蒙帶領的研究團隊將這項技術用於馬鈴薯、蕃茄等作物的真菌性病害防治。他說:「完成法定審查程序要花上幾百萬美元和好幾年努力,但病原體可不會坐著等你,他們會不停演化改變。」

他參與開發的一種CRISPR,被同樣位於諾威治的植物科學研究機構「約翰英納斯中心(John Innes Centre)」用在大麥和一種像花椰菜的作物上,卡蒙的團隊證明某些基因改造植物的第二代完全不帶製造第一代時所用的外源DNA(CRISPR雖然不需要插入外源基因,但常用少量細菌性遺傳物質來定位要編輯的標靶);同一時間,韓國首爾國立大學的團隊已成功避免甚至在第一代植物裡留下任何外源基因物質。

大企業小公司紛紛投入相關研究,杜邦先鋒種子公司(DuPont Pioneer)已挹資CRISPR發明者之一杜德納(Jennifer Doudna)共同創辦的Caribou生物公司,將CRISPR運用在玉米、大豆、小麥、大米的實驗上,杜邦先鋒希望能在五年內,就開始出售以CRISPR技術改良的種子。

最大的問題是,CRISPR作物是否受基因改造作物的法規規範,美國農業部曾表示某幾樣基因編輯過的玉米、馬鈴薯、大豆(用另一種稱為TALENs的方法編輯)不在目前規範範圍,但美國和更嚴格的歐盟正在重新審查現行法規,中國政府尚未表示是否允許這類作物的種植。

語音對話介面

中國網路巨擘所開發的強大語音技術,讓智慧型手機操作更容易。


漫步在熱鬧的北京三里屯,遊客熙來攘往,KTV和精品店鱗次櫛比,放眼望去,行人手裡多拿著最新機種的蘋果、三星、小米智慧型手機;細看或許會注意到,他們有些人沒用裝置上的觸控螢幕,而是用更有效率也更直接的方式:聲控。

中國6.91億的智慧型手機用戶中,愈來愈多人在全國最熱門的搜尋引擎百度上找東西時,不再常滑動、輕擊或用螢幕小鍵盤輸入,中國是最適合語音介面起步的市場,因為中文造字時,沒考慮過有天要用在小小的觸控式螢幕上。不過,百度改良語音技術,讓音控介面更實用也更好用,受惠的應該是全世界,因為每個人從此都能更輕鬆地與週遭裝置互動。

擔任百度首席科學家的史丹佛大學副教授吳恩達(Andrew Ng)說:「我認為語音技術的可靠度即將達到用起來想都不用想的程度,最好的技術往往隱而不見,隨著語音識別愈來愈可靠,我希望讓它隱身在背景當中。」

語音介面一向是技術人員(科幻小說家更不用提)的夢想,近年來,由於機器學習的驚人進展,語音控制變得更具可行性。

語音控制已不再侷限於一小組預設的指令,現在甚至可在北京街頭這樣嘈雜的環境中或房間另一頭使用,蘋果Siri、微軟Cortana、Google Now之類綁在大多數手機上的語音助理軟體及亞馬遜的Alexa都可以利用聲控方式輕鬆查詢資料,播放歌曲,建立購物清單。這些系統離完美還很遠,雖然有時會誤聽和誤解指令,令人發噱,但正持續進步中,讓我們得以想像,未來不太需要再為每種裝置都新學一套介面。

百度不但成就特別亮眼(尤其在語音識別準確度方面),規模也足以支持語音介面進一步發展。成立於2000年的百度,是中國對Google崛起的回應(Google目前受到中國政府屏蔽),百度現居中國搜尋引擎市場領導地位,占全國搜尋量七成,且已跨足音樂、影片串流、銀行、保險等各領域。

行動介面的效率提高在中國會很有幫功,智慧型手機雖然遠比桌上型或筆記型電腦普及,但在瀏覽網頁、傳輸資料或處理其他工作時,有時卻慢得教人焦急又無奈。中文字成千上萬,雖然可以用拉丁字母打拼音輸入,但很多人(尤其年過50的人)不懂漢語拼音;同時,中國人普遍使用微信等即時通訊軟體來做各式各樣的事,包含在餐廳結帳。在中國許多貧困地區,雖然網路很有機會引發巨大的社會和經濟效應,識字率卻依舊偏低。

「這是挑戰,也是契機。」以他在史丹佛大學人工智慧和機器人技術方面的成果,獲Technology Review選為2008年35歲以下創新者的吳恩達說:「與其要教會慣用桌上型電腦的使用者去適應手機操作,他們很多人打一開始就只要學如何正確操作行動裝置。」

吳恩達相信,語音的可靠度將很快足以用來與各式各樣的裝置互動,例如,若可以跟機器人或家電用語言溝通,操作起來就會更輕鬆;百度在北京總部和矽谷廠都有專門的團隊,研究如何提高語音識別的準確度及電腦對語句涵義的解析能力。

過去幾十年裡,麻省理工學院資深研究員格拉斯(Jim Glass)埋首研究語音技術,他同意現在總算可能是聲控的大好時機。他說:「語音已經勢不可擋了,根據我的經驗,可以不用遙控器直接跟裝置講話的話,大家會想用講的。」

11月,百度發布由矽谷實驗室新開發的強大語音識別引擎「深度語音識別系統(Deep Speech 2)」,再創語音技術重要里程碑,這套系統包含一個極大極「深」的神經網路,透過事先灌入的幾百萬筆口語與文字對照,學會將語音連結到單字或詞語。Deep Speech 2聽音辦字的準確度十分驚人,事實上,研究人員發現,這套系統有時在將中文語音片段轉化為文字時,正確率比人類還高。

百度這項進展格外出眾的原因在於,普通話的語音複雜,並以四聲分別字義,Deep Speech 2更教人震驚的是,開發出這套系統的加州實驗室中,幾乎沒有研究員會說普通話、廣東話,或其他任何中國方言。這個引擎基本上是一套各種語言通用的語音系統,只要例句灌得夠多,英語也學得會。

百度搜尋引擎目前接收到的,大多是查詢隔日氣象或汙染程度等簡單的語音指令,這部分系統通常準確率很高,然而,愈來愈多用戶提出比較複雜的問題。有鑑於此,去年起百度在應用程式「手機百度」中嵌入語音助理「度秘(DuEr)」,能幫用戶查詢電影放映時間或向餐廳訂位。

百度的最大挑戰是,如何讓這套人工智慧系統更充分理解複雜的口語詞句,並正確應對,以致於最後度秘能在對談中代入資訊變數,進行有意義的往來對話。為達成這個目標,百度在北京指派一組團隊研究如何改良這套解讀用戶查詢的系統,除了靠已用於語音識別的神經網路技術外,還需要其他手段改進。因此,百度有請人專門對度秘收到的查詢要求進行分析,訂正錯誤,訓練系統逐漸做出更好表現。

「未來,我希望我們能夠與所有的裝置交談,讓他們理解我們說的話,」吳恩達說:「希望以後我的孫子聽了會覺得不可思議,怎麼可能從前在2016年,對微波爐打招呼,他只會沒禮貌地坐在那裡不理人。」

回收式火箭

通常會在首航時毀損的火箭,現在已可垂直著陸,添加燃料後再次航行,開啟了太空之旅的新時代。


升空的火箭已經有成千上萬支,但截至2015年為止,還沒有這樣返航的:彷彿把升空畫面倒帶重播似地,在穩定燃燒的引擎控制下,垂直降落到著陸架上。一旦這樣的著陸成為常態,且火箭可重覆添加燃料,太空飛行的成本可望便宜上百倍。

讓夢想成真的是兩位科技界億萬富豪,去年11月,亞馬遜創辦人貝佐斯(Jeff Bezos)的藍源(Blue Origin)首次平安著陸;馬斯克(Elon Musk)的太空探索技術(SpaceX)也在12月成功回收。這是兩家截然不同的公司:藍源打算載觀光客升空後,在膠囊中來趟四分鐘的太空之旅;太空探索技術則已展開衛星發射及太空站補給任務。但兩家公司都需要回收使用過的火箭,提高太空飛行的經濟效益。

由於火箭造價高達數千萬美元,而且只能升空一次,就會在變成自由落體穿過大氣層時起火燃燒殆盡,因此發射成本一向十分昂貴。太空探索技術和藍源則改用折疊式腳架,由火箭上搭載的軟體在精確的時間點,點燃推進器,操縱副翼控制火箭加減速。

太空探索技術的任務比較困難,因為藍源的火箭速度和高度只有他的一半,且幾乎一直保持垂直,而太空探索技術的火箭則需要從水平轉直。今年一月,太空探索技術第二次降落,因為火箭的其中一支腳架沒有卡緊,而失敗收場,可見有多少環節可能出差錯。即使如此,比過去40年對阿波羅時代的緬懷,太空飛行的未來顯然會更精彩可期。

Copyright © 2016, Technology Review. All Rights Reserved.

下載全文PDF Icon下載全文PDF


[{"text":"企業網","weight":13.0},{"text":"材化所","weight":11.5},{"text":"機械所","weight":10.0},{"text":"綠能所","weight":9.4},{"text":"生醫所","weight":8.0},{"text":"半導體","weight":6.2},{"text":"南分院","weight":5.0},{"text":"太陽能","weight":5.0},{"text":"課程","weight":5.0},{"text":"遠紅外線","weight":5.0},{"text":"雷射","weight":4.0},{"text":"LED","weight":4.0},{"text":"LED可見光","weight":3.0},{"text":"5G","weight":3.0},{"text":"工研人","weight":3.0},{"text":"電光所","weight":3.0},{"text":"綠能與環境研究所","weight":3.0},{"text":"機械","weight":3.0},{"text":"資通所","weight":2.0},{"text":"面板","weight":2.0},{"text":"文字轉語音","weight":2.0},{"text":"實習","weight":2.0},{"text":"無人機","weight":2.0},{"text":"生醫","weight":2.0},{"text":"3D","weight":2.0},{"text":"v2x","weight":2.0},{"text":"員工","weight":2.0},{"text":"地圖","weight":2.0},{"text":"太陽光電","weight":2.0},{"text":"材料與化工研究所","weight":1.0}]