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工業技術研究院

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工業技術與資訊月刊

367期2022年10月號

出版日期:2022/10/15

正方形 Icon 觀念探索 Trend

男女有別的 免疫陣線

撰文/瑞文德蘭(Sandeep Ravindran)

本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權。
本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權。

柯萊恩(Sabra Klein)很清楚性別的重要性,她在約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)博士班做研究時,發現性激素會影響一個人的大腦與行為。「我當時很天真,以為大家都知道賀爾蒙既然會影響很多生理過程,像是新陳代謝啦、心臟啦、骨質密度啦,所以一定也會影響免疫系統。」她說。

只不過,她在1998年畢業時,博士後研究想以免疫系統的性別差異當主題,卻到處碰壁,「我找不到願意讓我研究性別差異的微生物學家或免疫學家。」她說。

幾經尋覓,她在一間實驗室找到博士後研究職位,主持人是她的論文審查委員之一。接下來幾年,她在約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院(Bloomberg School of Public Health)成立了自己的實驗室,費盡心力要證明性別確實會影響免疫反應──性別以生物屬性定義,例如性染色體、性激素、生殖組織等等。

透過動物與人類的相關研究,柯萊恩與其他專家讓學界看到,男女的免疫系統對流感病毒、HIV病毒與某些癌症療法的反應如何、又為何會男女有別,而為什麼女性打疫苗的保護力更高,卻比較容易發生嚴重氣喘與自體免疫疾病(這個現象並非新聞,但過去並不認為是因為免疫系統的性別差異)。「她的實驗室做了很多重要研究,讓我們深入了解男女的疫苗反應與免疫功能。」位於田納西州納士維市(Nashville)的范德堡大學附設醫學中心(Vanderbilt University Medical Center)免疫學家紐寇恩(Dawn Newcomb)說。本文採取傳統定義的性別,男性具有XY染色體、陰莖與睾丸,而且經過睪固酮分泌旺盛的青春期;女性具有XX染色體與外陰部,而且經過雌激素分泌旺盛的青春期。

又是投入研究工作,又是勞心勞力張羅座談會與會議,柯萊恩帶動了免疫學領域的轉變,破除性別差異並不重要的固有觀念。過去多數實驗只招募男性,導致公共衛生與醫學出現未經計算、亦可能無法計算的後果。比方說,由於實驗重男輕女,女性無法獲得可能救命的HIV療法,或是服藥與打疫苗的劑量跟男性一樣,結果出現嚴重副作用。

納入男女性別的免疫研究在2009年只占16%,如今拜柯萊恩與其他專家之賜,加上科學期刊與政府資助單位調整做法,比重已在2019年攀升至46%。柯萊恩「做得很好,她籌備研討會議,也施壓期刊的編輯,要求他們呈現數據時必須區分生理性別(Sex)或社會性別(Gender)。」哥本哈根南丹麥大學(University of Southern Denmark)的全球公衛教授本恩(Christine Stabell Benn)說。

研究男女免疫有別背後的機制,不僅有助於現行療法更加安全有效,也可能為新的療法鋪路,多發性硬化症與氣喘的相關實驗已有一些正面結果,值得期待。「兩組人的結果有差異,等於是發現金礦。」約翰霍普金斯大學醫學院免疫學家與傳染病研究人員史考莉(Eileen Scully)說。

然而,人之所以為人,並非只看生物學。要讓這些免疫學的新發現發揮最大貢獻,科學家必須考量到有些社會文化與環境因素會影響健康,而這些因素跟生理性別亦會產生微妙互動。史考莉說:「我覺得這個領域有推波助瀾的效果,能夠讓精準醫學更進一步,也就是以個人為本,提供最適當的醫療。」

傳染病或自體免疫疾病的罹患率男女不同,女性得狼瘡的機率是男性的9倍,感染某些流感病毒而住院的比例也比較高,反觀男性比女性更容易得結核病與死於新冠肺炎。

1990年代,科學家看到上述差別,通常會歸因於社會性別(亦即常規、角色、關係、行為等其他社會文化因素),而非免疫系統的生理性別差異。

任職於加州大學洛杉磯分校的神經免疫學家沃絲庫(Rhonda Voskuhl)舉例說,儘管女性罹患多發性硬化症的比例是男性的3倍,但1990年代的免疫學家卻選擇忽視生理差異的可能性。「大家只覺得女人比較愛抱怨,容易歇斯底里。」沃絲庫說:「我們當時要讓大家知道,會這樣並非完全是主觀或環境因素,而是基本的生物學,過程很辛苦。」

過去的醫學觀念屬於「比基尼醫學」(Bikini Medicine),疾病治療並沒有重大的男女有別,唯一的差異在於比基尼蓋住的部位,但現在的觀念已經不同,無論是新陳代謝、心臟,還是免疫系統,均同時存在生理性別與社會文化性別的差異,兩者都會影響一個人是否容易感染疾病,亦即感受性(Susceptibility)。舉例而言,男性得結核病的機率幾乎是女性的1倍,一部分原因可能是男女的免疫反應不同,另一部分則是男性比女性更可能抽菸,也更可能在礦業或營建業工作,這類工作容易吸入有毒物質,損害肺部的免疫防禦機制。

如何分辨生理性別與社會性別的影響呢?動物模型(Animal Model)實驗這時就派上用場了。「社會性別是人類賦予的社會建構(Social Construct),因此動物不會有社會性別。」美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)女性健康研究辦公室(Office of Research on Women's Health)基礎與轉譯研究副主任杭特(Chyren Hunter)說。如果動物與人類都出現相同結果,將有助於後續找出某種免疫反應是否受到生理性別的調節。

但如果只研究單一性別,就無法發現性別差異。柯萊恩記得有次出席會議,有位研究線蟲(一種寄生蟲)的學者說他只實驗公鼠,因為母鼠不會感染。她聽了很震驚,對方竟然沒想過研究母鼠為何不會感染線蟲。「天啊,你說不定可以找到線蟲病的療法啊!」她當時心想。

1992年,美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration)核准一款稱為Ambien的安眠藥,但後來陸續傳出意外案例,才知道其中的活性成分佐沛眠(Zolpidem)可能產生嚴重併發症,包括比夢遊危險許多的「夢駕」(Sleep Driving)。

到了2013年,實驗室研究與駕駛模擬的結果顯示,服用佐沛眠後8小時,女性的血液比男性更可能殘留藥性,進而影響駕駛能力,增加車禍的可能性。同一年,食品藥物管理局決議將女性劑量設為男性劑量的一半。從動物與人類的相關研究可看出,女性對這款藥物的代謝時間比男性更久,也更容易受到藥性影響。

在核准藥物上市前,如果忽視性別差異,可能會出現有害,甚至危及性命的副作用。更何況,實驗可能一開始便沒有研究性別差異;過去絕大多數的臨床試驗只招募男性,結果是女性承受嚴重副作用。1997年到2001年期間,被食品藥物管理局從市場撤下的藥品當中,10個有8個都是因為藥品經核准後,被發現對女性有較高的健康風險。「當時上市的藥品其實都是針對男性。」柯萊恩在約翰霍普金斯大學的同事摩根(Rosemary Morgan)說。

常被視為臨床試驗風向球的臨床前動物研究,同樣素行不良。即使是5年前,還有逾75%的實驗鼠只用公鼠。

同時研究雄性與雌性動物,可能要花更多心力與資金。許多科學家避免使用雌性動物,是因為他們不想把生殖週期納入考量因素,但已有足夠數量的研究顯示,無論是小鼠、大鼠或倉鼠,母鼠的變數如基因表現與荷爾蒙水準等特徵,其實跟公鼠類似、有些情況甚至更少。有些研究人員則只使用母鼠,因為公鼠放在同一個籠子裡容易打架。柯萊恩說,這個問題有解決的方法,研究人員可以在雄性動物進到發育期前取得,讓牠們一起成長幾個星期。

1990年代中期,沃絲庫深入研究公鼠與母鼠,想找出女性為何更容易罹患狼瘡與多發性硬化症等自體免疫疾病。當時以老鼠研究多發性硬化症的數據已經很多,但因為公鼠的病況相對不嚴重,所以多數研究人員聚焦在母鼠的病程發展。沃絲庫選擇鎖定兩者的差異,她將母鼠的免疫細胞轉移到公鼠,反之亦然,結果發現母鼠免疫細胞比公鼠免疫細胞更容易誘發疾病。

這項研究有助於讓大家清楚看到,生理性別也會影響多發性硬化症的感受性──社會性別等其他因素可能也有影響,比方說,女性大致上更願意就醫,「這項研究顯示,疾病存在非常根本的生理性別差異。」沃絲庫說。這點非常重要,因為證實有生理性別這個因素後,才得以進一步調查背後運作的免疫機制。

到了1990年代中期,臨床試驗的情況也逐漸改善。美國國會於1993年立法要求,衛生研究院資助的臨床研究都必須納入女性實驗對象。至於動物研究,衛生研究院於2016年訂有「視性別為生物變數」(Sex as a Biological Variable)政策,明訂申請補助金的研究只要涉及脊椎動物與人類,研究的設計、分析與報告必須考量性別因素。加拿大與歐洲當時已有類似政策,但在生物醫學研究的領域中,美國衛生研究院是全球最大的國立資助機構。

儘管如此,上述轉變只是第一步,仍有很大的進步空間,免疫學尤其如此。根據2011年一項評論,在以人類或動物為實驗對象且公布性別的已發表論文當中,免疫學排在十大生物學學科的最後一名。

比方說,柯萊恩在2010年重新分析一項公開數據,內容跟推行已久且效力高的黃熱病疫苗有關。當初提出數據的研究人員並未分析性別因素,但柯萊恩研究後發現,男女對於黃熱病疫苗的免疫反應存在差異,女性的反應較強烈,保護力可能較佳,「這個發現對相關領域有很大的貢獻,凸顯出分析數據的性別因素很重要。」班恩說:「原始結果有點模糊,反而掩飾了男女反應的一些重大差異。」

約在同時,柯萊恩把眼光放在解決存在多年的謎題:流感疫苗對女性的保護力為何高於男性?女性對流感的反應又為何比較嚴重?柯萊恩發現,母鼠感染流感後,發炎現象與肺部組織損害通常比公鼠多,整體病症也比較嚴重,原因就出在母鼠的免疫反應比較強烈,「隨便選一個免疫反應,母鼠的反應都比公鼠高出許多。」她說。

柯萊恩的研究成果顯示,這些生理性別差異會影響我們對病毒的反應。打完疫苗後,女性發生不良反應的情況高於男性,這是已知的現象,大家沒想過是生理性別的關係,而向來以為是因為社會性別,例如可能是男性比較不願意承認有不良反應,或女性比較願意承認會疼痛。但到了2000年代末,柯萊恩與其他專家研究發現,除了上述的差別之外,女性的疫苗劑量就算比男性少很多,也能誘發相同程度的抗體反應。

這些發現「是一大突破」,班恩說:「從柯萊恩和其他專家的研究可以清楚看出,疫苗接種計畫可能必須男女有別。」

如果降低女性施打流感疫苗的劑量,可能同樣有效又可以減輕副作用,進而增加女性接種的意願。柯萊恩在無數場合鼓吹男女有別的疫苗政策,演講講過、受訪談過、科學論文寫過,2009年還在《紐約時報》寫了一篇名為〈女性的流感疫苗劑量需要這麼多嗎?〉的專欄文章,但一直到現在,她的觀念還是乏人問津。

班恩認為原因有很多,例如為了達到類似效果而另外分別男女劑量,一般人可能會覺得多此一舉。「研究人員有時候達成共識後,政府可能隔了很久才會有動作。」她說:「從行政的角度來看,確實也會比較複雜。」

但柯萊恩指出,65歲以上的族群現在施打流感疫苗,劑量已經比年輕人高,以性別決定劑量並不會更麻煩。

疫苗政策若能納入性別差異的考量,受惠族群不只是女性。剛在柯萊恩與摩根旗下完成博士學位的夏琵若(Janna Shapiro)發現,年長男性施打流感或新冠疫苗一段時間後,疫苗免疫力的降低程度遠高於年長女性。第三劑新冠疫苗不但對年長男性尤其重要,夏琵若亦指出,年長男性如果在流感季節中期再打流感疫苗追加劑,也可能大有好處,只是目前還沒有這樣的追加劑。

許多物種都有雌性免疫反應較強烈的現象,例如海膽、果蠅、鳥類、鼠類、彌猴、人類等等。「以演化的觀點來看,為什麼會有這些差異,一定有它的理由。」柯萊恩說。

有一派理論認為,雌性哺乳動物的免疫反應較強,可能有助於透過子宮和母乳把更多抗體傳給嬰兒,進而保護後代不受感染。

強烈的免疫反應可以讓寶寶存活,卻也導致女性年長後更容易罹患自體免疫疾病。從演化論來看,這樣的取捨或許值得。

觀察人類的基因組,免疫系統的性別差異常常顯現於X染色體,因為裡頭有大量跟免疫傳訊(Immune Signaling)與免疫反應有關的基因。「XX的免疫問題跟XY大不相同。」加州史丹福女性健康與醫學性別差異中心(Stanford Women’s Health and Sex Differences in Medicine Center)主任史丹妮可(Marcia Stefanick)說。XX染色體可能意味著部分免疫基因的拷貝數多了1倍。理論上只能有1個拷貝呈活性,但實際上,基因表現會更明顯、免疫反應會更強烈。

位於X染色體的第七型類鐸受體(toll-like receptor 7;簡稱TLR7)基因,被認為跟許多免疫反應的性別差異有關。TLR7能夠偵測病原體與啟動免疫系統,也可能造成女性感染自體免疫疾病的比例較高,尤其是狼瘡。「沒有TLR7,就沒有了偏重女性的免疫力與疫苗保護力。」柯萊恩說。

女性對HIV病毒的免疫反應為何往往大於男性,或許也可從TLR7解釋。史考莉說,1990年代的研究人員不知道免疫反應存在性別差異,所以誰能夠取得HIV治療,有時決定在病毒量。然而,要預估HIV病毒感染是否進展到愛滋病,最重要的指標不是病毒量,而是免疫反應。也就是說,當初有許多女性患者得不到應有的治療。

「從女性接受治療的資格來看,這是一大漏洞。」史考莉說:「從這個HIV病毒量的例子就能看出,生物標記(Biomarker)的表現男女有別,而且臨床上會大幅影響治療建議。」

性染色體也會跟睪固酮、黃體酯酮與雌激素等性激素相互作用,這些賀爾蒙會直接影響免疫力。性激素可以跟人體幾乎每一種免疫細胞的受體結合,進而調節基因表現。

柯萊恩發現,雌激素能夠保護母鼠不會感染流感,因為它能在打完疫苗後降低發炎反應與增加抗體反應。這些機制也可能是用於人類,「我們的研究顯示,無論是年輕還是年長女性,雌激素濃度愈高,對流感疫苗的抗體反應愈好。」柯萊恩說。

研究疾病是否在青春期後、更年期後或懷孕期間出現改變,可以讓人一窺性激素的影響。「懷孕對多發性硬化症的患者很好,是已知的事實,病症會緩解。」沃絲庫說。她發現原因在於雌三醇,也就是只在懷孕期間大量分泌的雌激素,具有抗發炎與保護神經的特性。沃絲庫在臨床實驗中把雌三醇當成多發性硬化症的潛在療法,指出目前的實驗結果很有希望。

氣喘的盛行率在青春期後大幅轉變,似乎也是受到性激素的影響。男童患有氣喘的比例高於女童,但過了青春期後,女性比男性更容易患病,且程度更嚴重。

紐寇恩發現,移除老鼠的雄性激素(亦即睪固酮等男性賀爾蒙)後,會加重氣喘相關的呼吸道發炎,反觀如果移除雌激素,可以降低氣喘。「由此可知,雌激素會增加呼吸道發炎,雄性激素會降低呼吸道發炎。」她說。

睪固酮這類雄性激素可能會產生全身性反應,拿來治療氣喘可能不適合,但研究人員目前正在測試一種相關的荷爾蒙,稱為脫氫異雄固酮(DHEA),順利的話,它不但可以預防氣喘,也能夠預防狼瘡與多發性硬化症等自體免疫疾病。

性激素與性染色體的作用仍有待大量研究,但研究人員亦愈來愈清楚,其他類型的性別差異也會有影響,例如性染色體以外的基因與消化系統的微生物活性。人體腸道有10兆到100兆個微生物,再加上它們的基因組,稱為腸道菌相(Gut Microbiome),同樣男女有別,會影響免疫系統,亦可能是女性更容易罹患自體免疫疾病的原因之一。

這些機制呈現出免疫系統的性別差異,相關研究雖然還在起步階段,但前景看好,「這個新領域逐漸成熟,值得研發相關療法。」沃絲庫說。

為了實現性別差異研究的願景,促進人類健康,研究人員還必須關注生理性別與社會性別的交互作用。

這點因為新冠疫情更顯得重要。根據中國在2020年的初期報告,男性比女性更容易死於新冠肺炎,一開始的假設聚焦在社會性別差異,「大家起初認為原因出在吸煙行為與就醫意願這些差異。」夏琵洛說。

但隨著疫情蔓延全球,男性的致死率持續高於女性──至少排除種族因素是如此;根據2021年一項研究,在部分地區,黑人女性的死亡率是白人男性與亞洲男性的3倍以上。「我覺得這表示有更根本的因素。」柯萊恩說。

察覺新冠病毒感染可能男女有別後,柯萊恩隨即研究背後的機制,結果發現,公倉鼠染病後,病情比較嚴重、肺部受損較多、類似肺炎的症狀也比較多,跟人類的實際情況類似。

但要解讀人類對傳染病的反應並不容易,因為還要考量種族與社會性別等社會文化因素。「行為因素是絕對有的,例如對口罩的接受度、疫苗接種率、工作場合的接觸程度等,這些都會決定染病的風險。」史考莉說。女性礙於工作或家庭因素,更容易暴露在染疫的環境中,例如護理人員、老師、照顧生病的家人等等。

研究人員也希望能進一步考量整個性別光譜,包括非二元性別者或跨性別者。「性別與性少數在臨床研究的代表性嚴重不足,原因有很多,有些是歷史因素,有些或許是醫學研究不歡迎。」夏琵洛說。她與其他研究人員將性別相關行為與態度的調查結果,納入研究內容,產生性別分數。拜這些評估之賜,科學家可以研究社會性別對健康與疾病的影響,獨立於生理性別,甚至是性別認同的影響之外。

史考莉以跨性別者為對象,發起學界罕見的免疫學試驗,研究荷爾蒙療法與性別認同對一組跨性別女性的影響。「跨性別女性尤其是HIV病毒的高危險群。」她說:「很值得了解有哪些療法對她們最適合。」荷爾蒙療法可能改變一個人的免疫反應,但社會因素可能增加心理壓力程度,進而影響免疫反應。史考莉希望了解這些影響,納入HIV療法的研究中。

還有一些族群的免疫系統尚未經過研究,雙性人即是如此,他們的性染色體、生殖器官、基因與荷爾蒙可能存在變異,並非傳統定義的男性或女性身體。

深入考量生理性別與社會性別的多元化,不僅有助於進一步了解更多族群的健康與疾病,或許也能讓人一探性染色體、性激素、基因與社會性別如何互相作用,影響免疫系統與疾病感受性。「我們必須研究男女與性別少數族群受到影響的差異性,才能有更好的醫療保健、藥品與疫苗等等。」摩根說。

柯萊恩希望能進一步拓展性別差異的研究領域。2022年5月,她為美國免疫學會(American Association of Immunologists)籌備首度以免疫反應的性別差異為主題的大型研討會,才剛結束不久,她現在又在籌備戈登研究會議(Gordon Research Conference)的第一場免疫學性別差異的國際會議,邀集各國科學家參與,預訂在2023年4月登場。

「我希望請益不同領域的專家,像是癌症、自體免疫疾病、大腦的免疫反應等等。」柯萊恩說:「我希望在這個主題下讓大家齊聚一堂,了解生物學的性別差異,或許能夠找出放諸四海皆準的真理,或是各領域之間的微妙差別。」

這場會議想必跟柯萊恩初入免疫學領域時不一樣,當時的她談到性別差異,常常會覺得自己是異類。她說,過去這20年來,她努力把相關概念推廣到主流,如今已經看到轉變。「我覺得,免疫學領域逐漸重視男女有別的現象了。」

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