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工業技術研究院

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工業技術與資訊月刊

326期2019年1/2月號

出版日期:2019/02/15

正方形 Icon 觀念探索 Trend

個人化癌症疫苗的時代來臨

撰文/皮奧瑞(Adam Piore)  翻譯/連育德

本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊授權。
本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊授權。

基因科技(Genentech)第一次有人向資深管理層提出個人化癌症疫苗的構想時,過程並不順利。「我以為大家反應會很熱烈,」當時擔任基因科技腫瘤學研究主管的麥爾曼(Ira Mellman)回憶說。

做簡報的人,是他的團隊成員兼長期合作伙伴戴拉梅(Lélia Delamarre),他往會議桌對面的科學審查委員會一看,只見大家直搖頭,無意間還聽到臨床研發主管轉向旁邊的人,小聲說:「不可能,疫苗絕對行不通。」

這已經是2012年的往事了。以人體自身的免疫系統攻擊腫瘤的「癌症免疫療法」,如今已成為醫界最有發展潛力的領域之一,也是腫瘤學近幾10年來的一大突破。但這段路走了好久,癌症免疫療法從一開始被質疑過、被吹捧過,也落得讓人失望透頂的下場,直到近年出現新的暢銷免疫藥物,才真正受到重視。

此外,麥爾曼與研究團隊那天提出的構想,不只是要增強免疫細胞功能、更有效地攻擊癌細胞而已,而是希望推出客製化的疫苗,藉此刺激免疫系統對特定的腫瘤產生作用。如果成功了,疫苗甚至會比其他免疫療法更能達到效果。但癌症疫苗不乏面臨許多重大關卡。母公司為瑞士醫藥大廠羅式(Roche)的基因科技,是一家位於舊金山的生技公司,倘若希望研發出一種能夠打擊個別腫瘤的疫苗,不只要運用到最新的科學進展,還必須採納全新且未經市場驗證的營運模式。原因在於,麥爾曼與戴拉梅所勾勒出的疫苗,無法以傳統方式製造,也就是經過大量生產、包裝、倉儲的過程後,再由在地藥局配藥。

他們兩人口中說的「個人化」,是真的指每個人都不一樣。製造疫苗時,會依照病患個人的腫瘤DNA特徵為主。也就是說,基因科技必須為每個病患製造出不同的療法。

也別以為跟基因科技的暢銷癌症藥賀癌平(Herceptin)與癌思停(Avastin)一樣簡單,只要有處方箋,就可以訂購疫苗,幾天後就能拿到。為了製造疫苗,基因科技必須以每個病患為主,協調許多環節,並牽涉到許多不同據點。每個病患都需要切片檢查;腫瘤組織必須經過全基因體定序(FullGenome Sequencing);檢驗結果需要繁複的運算分析;個別疫苗需要設計、安排製造。理論上,如果要大規模生產癌症疫苗,上述的過程每週必須進行好幾百次,而且過程要加快速度。

癌症不等人。如果製程有任何一步出錯,例如出貨有問題,或是一批疫苗受到污染,都有可能造成致命的後果。

也難怪基因科技的管理層當初會如此持懷疑態度了。

經過慘痛的第一次提案會議後,麥爾曼與達拉梅回到實驗室繼續埋頭苦幹,幾個月後得出讓人振奮的消息──他們找到癌症細胞的具體標靶,也就是免疫細胞能夠立即攻擊的地方。後來也有愈來愈多的學術團體針對他們的療法進行研究,認為這個構想確實可行。更重要的是,他們提出一套初步計畫,規劃出基因科技如何跨出謹慎的第一步,逐步讓個人化療法成為具有經濟效益的產品。

這一次大家的反應就不同了。審查委員會核准了一項試探計畫,發展到最後,公司於2016年與德國企業BioNTech簽下合作案,金額高達3.1億美元──BioNTech的技術可以生產能夠鎖定腫瘤的個人化疫苗。2017年12月,雙方推出大規模的人體測試,鎖定起碼10種癌症,在全球各地招募了超過560名病患參與。

來到基因科技總公司,麥爾曼與達拉梅當初的小團隊已不可同日而語,如今成員共有幾百人,不只是孤軍奮戰的實驗室人員,還包括供應鏈專家、法規專家、診斷專家與顧問群等等,全都致力於達成一項艱鉅的任務:如果公司新產品的療效持續值得期待,該怎麼在擴大生產規模的同時,又不會讓公司破產。

「沒有其他公司做過,所以我們是邊做邊學,」負責這項工程的團隊主管凱利(Sean Kelley)說。

並非只有基因科技與BioNTech搶進這片醫學新天地。2017年底,位於麻州劍橋的生技公司Moderna,公布將與德國製藥大廠默克(Merck)合作,計畫針對鎖定實體腫瘤(Solid Tumor)的疫苗進行人體試驗。由丹那法博癌症研究中心(Dana-Farber Cancer Institute)與華盛頓大學研究人員成立的Neon Therapeutics,以不同的方式製造出類似疫苗,5月時進行第一期臨床試驗。市場對這項測試十分樂觀,因此Neon Therapeutics在夏天掛牌上市時籌資達1億美元。

現在的技術是否真能做到個人化癌症疫苗,尚未獲得證實。凱利最近坐在辦公室外的一間會議室受訪,自己也坦誠這些療法可能價格不斐,但他強調,如果進展順利,會有很多病患願意採取這種療法,足以抵銷額外成本與毛利低的缺點。

「可以想見這種疫苗能夠造福每一個癌症病患,」他說:「這是前所未有的發展。」

喚醒免疫系統

過去幾10年來,科學家不斷在思考一個可能性:癌細胞有變異、演化的能力,是它最厲害的地方,但有沒有可能這也是一大弱點。

畢竟,造成癌細胞的原因正是細胞DNA出現變異,且不受控制地成長與增生。早在1940年代時,就有一些研究人員認為,可能可以透過施打疫苗的方式,讓免疫系統的細胞能夠察覺腫瘤的變異,就好像把細胞當成警犬,讓它聞到特定腫瘤的味道。

目前持續由許多研究人員測試的技術是:由人體抽取免疫細胞,將細胞進行基因改造,再重新注入人體,以期誘發抵抗癌細胞的反應。也有癌症免疫學家把重點放在研發新藥,透過藥物關掉免疫系統中T細胞的分子開關,讓T細胞的攻擊能力不會受到干擾。

但直到近年,科學工具才愈來愈成熟,能夠做到像基因科技正在推廣的個人化療法。要做到這點,科學家必須對特定的癌腫瘤進行充分的表徵分析,找到最容易攻擊的突變,然後設計出個人化的疫苗,誘發免疫系統鎖定這些突變。

腫瘤細胞有標靶分子(Target Molecule;也就是研究人員以前所說的抗原)會吸引免疫細胞的注意,但以前不容易找到。「過去要找到抗原很麻煩,」華盛頓大學免疫治療中心主任史瑞伯(Robert D. Schreiber)說:「花了很多工夫後,才能在一個腫瘤細胞找到一個抗原,在另一個細胞卻又不見得找得到。」

基因定序的成本降低後,問題也大幅改善。2003年,人類基因體計劃(Human Genome Project)公布首度完成人類基因體序列;5年後,科學家公布第一個癌細胞基因體序列。不久後,科學家著手比較腫瘤細胞與健康細胞 的DNA,希望找出兩者的各種不同特性。這些研究證實,所有癌細胞都有幾百個、甚至幾千個突變,大多數依不同腫瘤而異。

2012年,由BioNTech科學家領軍的一支德國研究團隊,用常常被拿來模擬人類黑色素瘤細胞的老鼠腫瘤細胞株(Cell Line)定序。他們找到962個突變,使用RNA定序,從中找到563個表現在基因的突變,再使用含有50個突變的蛋白質片段,製造出疫苗,施打在老鼠身上,觀察免疫系統是否會有反應。結果免疫系統偵測到16個的突變(近三分之一的數量),其中有5個產生免疫反應,成功攻擊含有突變的細胞。

實驗結果具體顯示出,可以使用基因體定序研發出有效的癌症疫苗,讓免疫系統同步偵測多種突變,而且疫苗或許真的能誘發免疫系統攻擊腫瘤。隨後的問題是:為什麼人體的免疫系統受刺激後僅會攻擊某幾種突變?又怎麼知道哪些突變最容易受到攻擊?

戴拉梅在麥爾曼的鼓勵下,也拿老鼠當實驗對象,為老鼠的癌細胞定序,找到了1,200種正常組織沒有的突變。她接著測量T細胞對這些突變會有什麼自然反應,結果發現,老鼠的免疫系統只會攻擊其中2種突變。

戴拉梅想查出為什麼只有2種,於是進一步觀察癌症DNA與主要組織相容複合體(Major Histocompatibility Complex)的互動關係,後者是老鼠免疫系統的重要部分,在人體稱為「人類白血球抗原」(HLA)。人類白血球抗原由200種不同的蛋白質組成,蛋白質從細胞表面突出,就好像海報看板上的圖釘,只有用顯微鏡才看得到。免疫細胞移動時,偵測到有格格不入的蛋白質片段,例如異常的病毒或細菌,又或者是細胞突變,這時就會發出警報,帶動人體去攻擊。

戴拉梅從1,200個腫瘤突變中,發現約有7個會因為人類白血球抗原而出現在細胞表面。她檢驗這7個蛋白質片段的結構時,注意到一個現象:被免疫系統偵測到的2個片段,明顯出現在細胞表面,往上面對經過的免疫細胞。被免疫系統忽視的那幾個片段,則是面朝下,不是藏在細胞表面的凹槽,就是被人類白血球抗原的邊緣擋住。免疫系統會攻擊那2個突變,是因為它們最容易偵測。她幫老鼠施打疫苗,鎖定那2個突變,能夠加強老鼠身體抵抗腫瘤的能力。

拜這些研究結果所賜,她與麥爾曼成功說服基因科技的審查委員會,證明值得研發癌症疫苗。

挑戰當前

基因科技總公司座落在加州101號公路旁的工業園區,占地廣大,有玻璃大樓、有大規模倉庫,還有綠油油的庭院。8月的某天早晨,陽光正普照,男男女女或穿襯衫或穿T恤,悠閒地走在員工餐廳外的中庭,有說有笑。有個樂團正在架設設備,為大家在午餐時演奏藍調,附近有幾個廚房員工也在戶外搭烤肉架,準備為員工提供午餐。

這些經費大多數來自於抗癌藥物的獲利。基因科技的第一款抗癌藥物在1997年取得核准,而後陸續推出不下15款抗癌藥物。

但癌症疫苗還是未知的領域。基因科技與BioNTech去年剛開始啟動的人體試驗,不只在測試疫苗的療效而已,還要檢驗兩者是否有能力提高疫苗產量。人體試驗所針對的地區與條件,故意規劃地很廣──基因科技與BioNTech成立的據點包括美國、英國、比利時、加拿大與德國,也有可能拓展到其他國家。

於2008年共同創辦BioNTech、現為公司執行長的沙因(Ugur Sahin)說,即使人體試驗只是初期階段,參與的病患人數也是少數,「但生產疫苗的過程卻是困難重重,」「每個細節都需要大家測量調配,才能製造出疫苗,」也是癌症研究人員的他說:「所以產能非常小。」

BioNTech已經有能力將部分功能自動化,降低每劑疫苗的製造時間,原本要3個月,現在只要6週左右,更計畫在2018年年底前縮短到4週。

BioNTech現在每年的疫苗產量可達幾百劑,2019年目標上看1,500劑。但沙因說,如果基因科技與BioNTech想讓產品上市,年產量必須達1萬到2萬劑。

舊金山總公司裡,基因科技與BioNTech的團隊聚在專屬空間,正在追蹤試驗進度。這裡有好幾個房間,牆上擺了幾張大幅圖表,清楚列出病患現況、製造與供應鏈、每個活動的長度與時間表。「重點是,此過程表面上看起來很井然有序,但如果有一個環節卡住,就可能只好重新再來,」基因科技的凱利說。

現階段已經冒出不少意料之外的瓶頸。研發團隊之前赫然發現,BioNTech員工依合約規定,週末不得工作。也就是說,如果病患的組織樣本在週末送達,公司沒有人接收。

主持這些試驗的資深醫療主任范恩(Gregg Fine)指出,他很驚訝診所與實驗室採集、分析病患切片的檢驗作業時間,落差竟如此的大。有一點必須列入考量:研究團隊必須收到樣本,才能著手製造每劑疫苗。

范恩認為問題在於,轉移癌的病患可能因身體太過虛弱而無法即時求助相關醫生。但許多採樣據點的程序尚不完善,無法將這些樣本標記為緊急,因而混在一般的切片樣本中。

把疫苗送回給病患的過程也有改善空間。疫苗被擋在紐約海關的情形,起碼就發生過一次。

由於病患數目相對較少,所以這些問題目前還能解決,而且也讓公司學習改善的機會。但這些問題都必須解決完畢,才有辦法把疫苗推廣成主流產品。「如果是病情快速惡化的胰腺癌,病人沒有半年的時間慢慢等疫苗,」凱利說。

被問到疫苗的可能價格,基因科技的眾主管不肯臆測,只說現在下定論還太早。「一定會比較貴,」凱利說:「客製化的成本高出很多。」

基因定序的成本可能會下降;如果打造疫苗製造網絡,就能提高效率;科學家可能會研發出新的試驗方法;新技術可能會降低疫苗製造成本。「我們做了估計,認為現在推動是可行的,但希望未來能夠愈來愈可行,」他說。

癌症疫苗雖然是醫學的重大突破,也是癌症研究中深具潛力的一大進展,但目前仍舊處於實驗療法的階段,面臨著企業都不陌生的物流挑戰:如何降低產品成本,迅速交到有需要的人手上。

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