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工業技術研究院

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工業技術與資訊月刊

341期2020年06月號

出版日期:2020/06/15

正方形 Icon 觀念探索 Trend

如果老化是一種病⋯⋯

撰文/亞當(David Adam)

本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權。
本刊取得美國麻省理工學院Technology Review期刊圖文授權。

翻開希臘神話故事,獨眼巨人(Cyclop)曾經跟冥王黑帝斯(Hades)交易,拿自己的一顆眼睛換取預見未來的能力。怎料黑帝斯使詐,只讓他們看到將死之日。於是,獨眼巨人明明預知自己的下場,卻又無力改變,終其一生飽受折磨。

自古以來,社會向來只把老化視為是無法避免的自然現象,老人家過世是時間到了,即使是死於疾病也是如此。早在西元2世紀,醫學著作家蓋倫(Galen)就曾說過:老化是自然過程。

人老了就會死,至今仍舊是社會的主流觀點。我們認為,隨著年紀漸長,疾病也愈來愈多,像是癌症、失智症、身體虛弱等等,統稱就是老化。但這樣等於是說,人只能等著生老病死,沒有辦法改變。和獨眼巨人一樣,我們無法掌握自己的宿命。

然而,現在有愈來愈多的科學家質疑這樣的老化觀念。要是能挑戰死亡、甚至避免死亡呢?要是伴隨老年而來的種種疾病不是病因、而是病徵呢?如果把老化歸類成一種疾病,社會又會產生何種變化?

哈佛醫學院遺傳學家辛克萊(David Sinclair)正是這股運動的先驅之一。他認為,醫界不應把老化看成是年紀漸長的自然結果,而是一種病狀。在他眼中,老年單純是一種病理,跟其他疾病一樣能夠治癒。如果能為老化貼上不一樣的標籤,就更有能力治療老化本身,而不是只治療伴隨老化而來的疾病。

「現在有許多重大疾病都是老化的結果,所以更應該找出老化的分子機制與治療方法,這是當務之急,」他說:「除非解決老化的根本原因,否則我們無法呈線性往上進步,追求更長壽的人生。」

心態的轉變雖小,卻有深遠的影響。諸如世界衛生組織(WHO)等公衛機構如何歸類與看待疾病,有助於政府機關與握有資金的單位決定工作重點。包括美國食品藥物管理局(FDA)在內的主管機關,嚴格規範哪種藥物經核准可以治療哪種病症,決定了哪種藥物可以開立與販售。老化並不在這個名單上,但辛克萊不以為然,認為這樣就無法吸引大量心血投注,難以找出避免老化的方式。

「我們有機會研發出防治大多數重大疾病的藥物,但進展卻很緩慢,因為我們不肯把老化看成是一種病,」他說:「如果老化是可以治療的疾病,就會有資金流進來,用於研究、創新與藥品研發上。老化現在不是病,那藥廠或生技業者又有什麼施力點?」他說,這會是「最大的一塊市場」。

但這也是某些人擔心的原因,認為如果市場掀起「抗老」藥品的熱潮,會導致社會本末倒置。

荷蘭萊登大學醫學中心(Leiden University Medical Center)研究老化的分子流行病學家史拉本(Eline Slagboom)說,這樣會「使得科學議題淪為商業或政治議題」。他認為,單純把老化看成是可治療的疾病,等於削弱了健康生活的重要性,主政者與醫學專家應該加強防治老年慢性病的工作,鼓勵大家在青壯年就養成健康的生活方式,否則大家只會認為「什麼都不必做,只要等著民眾跨過一定年紀的門檻,突然生病了或老得很快,到時開藥給他們吃就好。」

反對把老化看成是一種病的人,還有一個常見的理由:把老人家貼上生病的標籤,只會進一步加深老年的汙名化。「年齡歧視是目前全球最嚴重的歧視現象,」在紐約愛因斯坦醫學院(Albert Einstein College of Medicine)老化研究中心(Institute for Aging Research)擔任院長的巴茲萊(Nir Barzilai)說:「銀髮族是受害者,因為年紀的關係不是被開除,就是找不到工作。他們已經要面臨這麼多問題,現在還要說他們病了,這樣反而幫不了這群人。」

並非每個人覺得這是汙名化。「我很贊成把老化看成是疾病,」健康延壽學會(Healthy Life Extension Society)創辦人巴特里斯(Sven Bulterijs)說。該學會為位於布魯塞爾的非營利組織,認為老化是「普世的人類悲劇」,可以找出根本原因並加以挽救,讓人類活得更久。「面對癌症病患時,我們不會說癌症不是一種病,」他說。

儘管辛克萊說壽命可以「線性向上」,但人類究竟能活多久,仍舊是爭議焦點。最根本的問題在於:死,真的是必然嗎?如果能找到方法成功治療老化這種疾病,我們能夠活個幾百年、甚至幾千年嗎?還是壽命終究有極限?

以大自然為師,永生並非無法想像。生長於北美、被視為長生不老的刺果松或許是最好的例子。如果被人砍下或遭到雷擊,這種樹也會死,但如果生長過程不受干擾,通常不會因為老了就掉落。有些樹的樹齡據信已有5,000年,並沒有因為老化而枯萎。刺果松的長壽原因依舊成謎。其他物種也有長生不老的跡象,包括一些海洋生物在內。

基於這樣的觀察,有些人認為只要有正確的干預措施,人也能大幅延年益壽。然而,根據2016年《自然》(Nature)期刊刊出的一份研究報告指出,人的壽命最多只有115年左右。這是根據全球人口數據得出的估計,數據指出,人類過了100歲後,存活率的改善空間逐漸降低,且最長壽命紀錄自1990年代起便沒有增加。則其他研究人員對這項研究的分析方法有異議。

但無論如何,巴茲萊認為還是必須努力打擊老化。「大家可以爭是115年、122年,還是110年,」他說:「但現在大家通常活到80歲,等於還有35年的潛在壽命沒有實現,所以應該開始想辦法活好活滿,再來討論長生不老也不遲。」

不管認為老化是疾病,還是主張壽命有最大值,多數專家一致認為,我們看待老化的觀念必須有所改變。「老年人口大幅成長,如果我們不加以因應,想辦法讓他們保持健康、正常生活,日後就會面對嚴重的生活品質問題與經濟考驗。」新加坡健康老化中心(Centre for Healthy Ageing)主任、同時也是新加坡國立大學生物化學與生物學教授的肯奈迪(Brian Kennedy)說:「我們必須研究出延緩老化的方法。」

肯奈迪表示,人口老齡化好比是「醫療保健領域的氣候變遷」。這個比喻並不為過。和全球暖化一樣,許多解決方法取決於大家改變行為,例如調整飲食與生活方式。但也跟全球暖化一樣,全世界似乎反而只寄託科技解決問題。或許,未來不但有地球工程,也有老年工程。

愈來愈多人呼籲將老化重新歸類為疾病,主因可能在於社會心態有所轉變。哥本哈根大學醫學史學家布羅(Morten HillgaardBülow)說,「成功老化」的觀念在1980年代逐漸盛行,帶動趨勢變化,首先是美國麥克阿瑟基金會(MacArthur Foundation)籌辦與注資相關研究,老化專家開始反對蓋倫長達幾百年的說法,認為人不應該只是任憑凋零,科學界應該想辦法介入。美國政府意識到人口老化的健康影響,認同這樣的看法。再加上分子生物學的進展,老化再度成為研究人員的焦點,影響所及,研究資金湧入這塊領域,希望了解老化與它的原因。

史拉本正在荷蘭研發相關測試方法,希望找出誰的老化速度正常,誰的生理年齡又高於實際年齡。他認為抗老化藥物是非不得已的做法,但認為,了解一個人的生理年齡有助於判斷如何治療老年相關病症。比方說,一個70歲的男子有輕微高血壓,如果他的循環系統跟80歲老人一樣,那麼高血壓可能幫血液送到大腦。但如果他的身體狀態是60歲,就可能需要治療。

任職於波士頓布列根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)的葛來帝薛(Vadim Gladyshev)說,老化研究經常使用生物標記(Biomarker)判斷生理年齡,他把老化定義為人體累積各功能有害轉變的結果,包括腸道的細菌數轉變、DNA化學疤痕(亦即甲基化)的程度差異等等。這些都是可以追蹤的生物指標,因此亦可用於監測抗老化藥物的效能。「我們一旦可以測量與量化老化的進展程度,就有方式評估壽命的介入措施,」他說。

老化研究至今20年,結果愈來愈明顯。從老鼠、蠕蟲等等模式生物(Model Organism)的研究已可看出細胞的老化現象,亦針對延長壽命提出不同的方法,有些方法甚至無所不用其極。

多數研究人員的目標相對親民,聚焦在改善所謂的健康年限(Health Span),也就是維持生活獨立與身心功能正常的時間。專家說研究已有進展,少數藥物正在醞釀當中。

其中一個有潛力的療法是二甲雙胍。這是一種常見的糖尿病藥物,在市場已有多年歷史,但動物相關研究顯示,它可能能夠預防身體虛弱、阿茲海默症與癌症。開這種藥給健康民眾也許有助於延緩老化,但在沒有官方指導下,醫生不願意開藥。

有一群研究人員想要改變現況,愛因斯坦醫學院的巴茲萊正是成員之一,他主持一項名為「TAME」(Targeting Aging with Metformin;以二甲雙胍鎖定老化)的人體試驗,計畫開二甲雙胍藥物給65到80歲的民眾,觀察是否能延緩相關疾病,例如癌症、失智症、中風、心臟病發作等等。這項試驗在籌資時遇到困難,原因之一在於二甲雙胍屬於學名藥,對藥廠來說潛在利潤降低,不過儘管如此,巴茲萊說他和研究同仁已做好準備,即將招募病患,今年將啟動試驗。

二甲雙胍隸屬於mTOR抑制劑類別中的藥物,這類抑制劑會干擾負責分裂與成長的細胞蛋白質。科學家認為,如果降低這種蛋白質的活動,就能模仿卡路里限制飲食的已知好處。低熱量飲食可以讓動物活得更久,據信缺乏食物時,身體會採取保護措施。初步人體測試顯示,這類藥物能夠提升銀髮族的免疫系統,避免得到傳染病。

其他研究人員則在研究「衰老」(Senes-cence)的原因,為何器官會隨著細胞老化而開始不靈光。有一類稱為「senolytics」的化合物,名列主要候選藥物當中,能夠在健康的組織裡,鎖定並移除衰老細胞。老化細胞受到senolytics的激勵,有選擇性地自我毀滅,透過免疫系統清出。研究顯示,老年老鼠用藥後,老化速度變得更慢。人類的許多疾病如動脈粥樣硬化、白內障、帕金森氏症、骨關節炎等等,肇因都出自衰老細胞。senolytics的小型人體測試正在進行當中,但並非正式針對老化過程本身,而是鎖定已知疾病,一為骨關節炎,一為特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)。

這類藥物的相關研究突顯出老化的一個重要問題:人體組織轉而衰退,是否取決於一個共同機制?如果是,我們能否找到藥物鎖定這個機制,而不必像哈佛醫學院專家辛克萊所謂的「打地鼠」,哪裡生病了才一個一個治療。他認為答案是肯定的,也自認找到了逆轉老化時鐘的全新方法。

他的新書《壽命》(Lifespan;暫譯)即將出版,其中提到一項尚未公布的研究報告,文中指出,他的實驗室在這個領域的研究關鍵在於表觀遺傳學。這個遺傳學領域的進展快速,研究焦點在於基因表現的轉變會造成生理變化(如疾病),而非DNA本身的突變。人體自身的表觀遺傳機制有些會保護細胞,例如修護DNA損傷,但效果會隨著年紀而降低。辛克萊聲稱他透過基因治療,成功重新活絡老鼠體內的表觀遺傳機制,還說他能夠「讓受損的視神經細胞回春」,恢復老年盲眼老鼠的視力。

這樣的情景以前也有過。許多科學家曾有一度認為,從動物研究中已經找到青春之泉,結果進行人體試驗後,才發現效果不佳。但辛克萊相信找到突破點,他說不久將在科學期刊發表研究結果,接受其他研究人員檢驗。

由於老化並非正式疾病,因此多數相關藥物的研究處於灰色地帶,無法也不能用於直接治療老化。以巴茲萊的二甲雙胍計畫為例,儘管它是全球目前最接近抗老藥物的臨床試驗,但目標在於避免伴隨老化而來的疾病,而非老化本身。senolytics的相關實驗也是如此。「吃這些藥的副作用之一是,可能活得更久,」他說。

巴茲萊不至於說應該把老化重新歸類成疾病,但他認為,這樣有可能加速研究過程。TAME這類研究必須開藥給病患,然後等上好幾年,才能看到藥物是否能預防老年疾病。此外,在效果可能相對較小的情況下,需要有大量受測者才能證實效果存在。反之,如果把老化當成一種疾病,測試就能聚焦在驗證起來速度更快、成本更低的地方,例如某藥物能否延緩老化從這一階段進到下一階段。

健康延壽學會所屬的組織去年向世界衛生組織(WHO)提出請求,將老化列入最新版的國際疾病分類修訂案,結果遭到拒絕,但WHO仍將「老化相關」列為可用於描述某疾病的擴充病碼,說明患病機率會因年紀而增加。

為了從更科學的角度,將老化研究落實到治療,有另一組科學家準備向WHO重新討論此議題。曾在位於加州、推廣老化研究的森斯研究基金會(SENS Research Foundation)擔任顧問的卡林波(Stuart Calimport),是這項提案的統籌人,《麻省理工科技評論》已取得議案細節,內容顯示:應該針對受到老化的影響程度,幫人體的每個組織、器官與腺體打分數(比如說1到5)。這樣的分期過程已有助於研發癌症療法,理論上如果沿用到老化療法,藥物證實能制止或延緩人體某部位的細胞老化後,亦能取得核准。

把老化重新歸類成疾病,可能還有一大好處。倫敦大學學院(University College London)老化生物學教授簡斯(David Gems)說,這麼做有助於打擊不實的抗老化產品。「等於保護銀髮族,避免他們成為抗老化生意的冤大頭。由於老化不是明文規定的疾病,所以業者可以聲稱有各式各樣的療效,」簡斯說。

舉例而言,有一種抗老化療程在患者身上注入年輕人的血液,號稱換血回春,要價數千美元,在全球各地愈來愈受歡迎。對此,美國食品藥物管理局只好在2月時向消費者示警,這種療程並沒有臨床療效。但該局卻不能完全禁止注射,因為業者稱之為抗老化療程,得以規避嚴格監管,不像聲稱治療特定疾病的藥物。

正如獨眼巨人一樣,新加坡也能一瞥自己的未來,但政府官員卻看得心驚膽跳。新加坡在人口高齡化的浪潮中首當其衝,如果目前的人口趨勢維持到2030年,屆時每1個退休人口,只能靠2個工作人口扶持。反觀美國每1個65歲以上的民眾,有3個工作人口扶持。因此新加坡正在嘗試改寫未來劇本,希望找到更幸福、更健康的老年社會。

在志願者的協助下,新加坡健康老化中心主任肯奈迪(Brian Kennedy)針對抗老化療法,正在籌備首批範圍廣泛的人體試驗。他說,他的目標是將50幾歲的志願者分成幾個小組,測試10到15種干預措施(他現階段還不願意透露細節),「我在想,可能開3、4種藥,配合幾種補充品,對照只有調整生活作息的人。」

為了因應老年人口,新加坡政府已訂出重點策略,肯奈迪希望為這類人體實驗打造出「測試台」。

「我們在動物實驗已經很有進展,」他補充說:「必須開始進行人體實驗。」

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